肝脏疾病领域研究进展汇总（第34期）（二）

一、器官芯片为乙肝药物开发打下基础

乙型肝炎病毒（HBV）感染目前无法治愈，它影响着全球几亿人。由于缺乏能用于测试潜在疗法的模型，治疗领域发展缓慢。近日，伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的科学家们在人造器官模型中测试了病毒感染，这一成功有望加速该领域的研究。相关论文已发表在《Nature Communications》上。

人造器官能模拟整个器官的细胞构成和生理机能，在药物安全性测试中能作为动物模型的替代品，但迄今为止它们还没有被用于测试传染性疾病与器官的相互作用。帝国理工的研究者使用了人造肝脏的器官芯片（Organs-on-chips），测试它对乙型肝炎病毒感染的反应，来确定病原体与人造器官的相互作用。

器官芯片将人体活细胞放置在与目标器官的生理、机械和结构都相似的脚手架上。细胞周围有导管模拟流过身体的血流，药物或者病毒经由导管流过细胞。与传统方法相比，用于测试的活细胞在芯片上持续时间更长，并且比传统的模型系统需要的感染剂量更低。结果表明，器官芯片上的肝脏细胞可以感染生理水平的HBV，并且对病毒产生与真人肝脏相似的生物学反应，包括免疫细胞活化和其他感染标记。此外，这个平台揭示了HBV病毒逃避内在免疫反应的复杂手段，这一发现或可用于未来的药物开发。尽管这项技术尚处于早期阶段，但研究者表示，它终有可能让患者获得新型个体化药物。在将来医生有望使用来自实际患者的细胞，而不是通用细胞系，来测试其对某些药物的反应，从而使治疗更具针对性。

论文主要作者Marcus Dorner博士说：“这是第一次使用器官芯片技术来测试病毒感染，我们的工作代表了这项技术的下一个应用前沿，我们希望它终能够降低与临床试验相关的成本和时间，从长远来看这将有利于患者。”

二、新临床试验力图改善患者肝纤维化和肝硬化

Intercept公司近日宣布，其即将开展名为REVERSE的3期临床试验研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究，将在约540例经活检确诊为非酒精性脂肪肝炎（NASH）引起的肝硬化的患者中，评估使用奥沙胆酸（oceticholic acid，OCA）的疗效和安全性。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种脂肪在肝脏中堆积的肝病，可能会导致肝纤维化和肝硬化。据估计，NASH将在不久后成为晚期肝病的常见原因，这些患者通常都需要肝移植。目前没有获批的用于NASH的治疗方案，这一领域还有巨大的医疗需求待满足。

REVERSE试验将在北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等地进行。主要终点是在治疗12个月后，使用NASH临床研究网络（CRN）系统评分时，至少出现一个阶段的肝纤维化组织学改善的受试者所占的百分比。患者将以1：1：1的比例随机分配至三个组，分别接受每日一次OCA 10mg，但在三个月时滴定至25mg或者安慰剂。成功完成REVERSE双盲阶段的患者将有资格参加长达12个月的开放标签扩展阶段试验。

“NASH很快将超越丙型肝炎，成为美国和欧洲肝移植的主要原因，因此急需有效的治疗方法来逆转患者的肝纤维化和肝硬化，”Intercept总裁兼席执行官Mark Pruzanski博士评价说，“OCA是目前获得美国FDA突破性疗法认定的NASH药物，随着3期临床研究REGENERATE和REVERSE的进展，我们有望将个获批的疗法带给患有肝纤维化和肝硬化的NASH患者，他们有较高的风险发生肝功能衰竭。”

参考资料：

[1] Poxel Presents Preclinical Proof-of-Concept Data for PXL770 in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) at Global NASH Congress 2018

[2] ContraVir Pharmaceuticals Announces TXL™ Has Been Granted Orphan Drug Designation for the Treatment of HBV in a Pediatric Population

[3] Organ-on-chip technology enters next stage as experts test hepatitis B virus

[4] Intercept Announces Phase III REVERSE Trial Evaluating OCA for the Treatment of NASH Patients With Compensated Cirrhosis