肝脏疾病领域研究进展汇总（第34期）（一）

一、新药靶向AMPK能显著改善NAFLD核心疾病症状

近日，Poxel SA公司在伦敦召开的2018年国际NASH大会（Global NASH Congress）上公布了一项概念验证性实验数据，该试验在饮食诱导且经过组织活检确认的非酒精性脂肪肝炎（NASH）小鼠模型中评估了PXL770的效果。数据显示，PXL770作为一种新型非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的疗法能够改善核心疾病症状。

NASH的特征是脂肪在肝脏中积聚，并诱发炎症和纤维化。在中国一些地区的NASH流行率高达27%，美国NASH患者人数也高达1600万。在没有得到有效治疗的情况下，NASH可能会诱发包括肝癌在内的严重肝脏问题。

Poxel公司的PXL770是种best-in-class的腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）的直接激活剂。AMPK参与了脂质代谢、葡萄糖平衡和炎症等诸多方面，因其在多种代谢途径中的调节作用，靶向AMPK为多种慢性代谢性疾病（包括NASH）的治疗提供了良好的切入点。

在这项研究中，研究者在基线和治疗结束时评估了PXL770在饮食诱导的肥胖NASH小鼠中的效果。在8周里，小鼠每天以35mg/kg或75mg/kg的剂量口服两次PXL770（n=12）或安慰剂。结果显示，两种剂量的PXL770都显著降低了NAFLD活跃度评分（NAS），并且降低了脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变性（hepatocellular ballooning）。用药组的肝甘油三酯降低，证实了药物对肝脂肪变性的益处。此外，PXL770显著降低了一组涉及纤维化的关键基因表达，包括I型和III型胶原蛋白基因，两种药物剂量下的基因表达下调幅度均超过60%。

“这些临床前数据非常有说服力，与我们对激活AMPK的预期效果一致。这些结果验证了PXL770在NAFLD中的独特潜力，NAFLD领域还有一系列重大且未得到满足的医疗需求。”Poxel SA席执行官Thomas Kuhn博士说，“在我们的1b期临床试验即将圆满落幕之际，我们计划启动一项针对NAFLD患者的2a期临床研究。这项研究预计将于2018年下半年开始，并且我们还在探索用PXL770治疗其他代谢类疾病的潜力。”

二、儿童乙肝药物获得孤儿药资格

ContraVir公司日前宣布，美国FDA已给其主要在研药物tenofovir exalidex（TXL™）授予孤儿药资格，该药物是用于治疗0至11岁患者人群中的慢性乙型肝炎感染。孤儿药资格能使该药物的开发者获得各种激励措施。TXL获得这个资格，意味着药物获批后该公司在美国有七年的专利期，并且享有临床研究和开发方面的经济援助，以及FDA的加速审评等等。

乙型肝炎是一种影响广泛的肝脏疾病。全世界范围有4亿人患有慢性乙型肝炎，每年有超过78万人死于乙型肝炎并发症。目前可用的抗病毒治疗能够控制慢性乙型肝炎，但不能治愈疾病。即使进行长期治疗，患者仍然很有可能发展为肝硬化和肝癌。

TXL是一种非常有效的替诺福韦（Tenofovir）前体药。替诺福韦是Vemlidy®（替诺福韦艾拉酚胺）和Viread®（替诺福韦二吡呋酯富马酸酯）的活性成分。TXL新颖的肝靶向结构能降低替诺福韦的全身循环水平，从而降低药物对肾和骨骼的副作用，这对于尚处于发育期的儿童患者尤为重要。ContraVir已经完成了TXL的2期临床试验，目前正在优化制剂以进一步增强药物递送。迄今为止，TXL已经提供了抗病毒活性的临床证据，并展示出极好的安全性、耐受性和药代动力学特征。

“我们非常高兴地报告，TXL是目前在研或批准的疗法中，针对儿科患者人群的乙型肝炎药物里获取孤儿药资格的，”ContraVir席执行官James Sapirstein先生表示，“这一称号突显了在这个极其脆弱的患者群体中尚未满足的重大医疗需求，并为针对这一患者群体的新药TXL提供了一条关键发展途径。”