乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗指征与药物推荐

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，目前HBV慢性感染不仅是导致肝硬化及肝癌的主要原因，也是全球重要的健康问题。多项研究表明，有效抑制HBV复制可以改善甚至逆转肝纤维化，降低肝硬化患者长期并发症发生的概率，改善预后，降低肝硬化及肝癌的发生。因此，有效的抗病毒治疗对肝硬化患者尤为重要。目前主要的抗病毒治疗药物为干扰素类和核苷酸类药物，且近年来在安全性及方案选择方面有了较大的研究进展。

乙肝肝硬化抗病毒治疗的指征

1、代偿期肝硬化

肝硬化代偿期患者因有进展到失代偿期肝硬化、终末期肝病或肝癌的风险，所以早期抗病毒治疗尤为重要。但是究竟何时开始抗病毒治疗，各指南建议有所不同。2010中国指南建议对于代偿期肝硬化患者的治疗指针为：“不论ALT是否升高，HBeAg 阳性者HBV DNA≥104拷贝/mL，HBeAg 阴性者HBV DNA≥103拷贝/mL。对于HBV DNA 可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无其他原因可解释，在知情同意的情况下，亦可开始抗病毒治疗”。2010 EASL治疗指针认为，“只要HBV DNA可测，即使ALT正常，仍需考虑治疗”。2012 APASL与2015 AASLD建议的治疗指针均为“HBV DNA>2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），无论ALT 正常或升高”。2015中国指南则建议对持续HBV DNA 阳性、存在肝硬化客观依据的患者，无论ALT和HBeAg 的情况，均建议进行积极的抗病毒治疗（A1）。对初治患者优先推荐选用ETV 或TDF（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，代偿期肝硬化患者也应慎用。对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期接受抗病毒治疗。对比近几年的各个指南可以发现，肝硬化代偿期患者抗病毒治疗的具体指针进行了一定的调整，但是都有一个共同点——决定是否开始抗病毒治疗的因素是HBV DNA水平。从2010年中国指南区分HBeAg状态、2012年EASL 指南建议“只要HBV DNA 可测，即使ALT 正常，仍需考虑治疗”，到2015 AASLD 指南建议“HBV DNA>2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），无论ALT 正常或升高”，再到2015中国指南建议只要是慢性乙型肝炎肝硬化患者均需进行抗病毒治疗的指针，这些都表明了抗病毒治疗的研究已越来越深入、细致，早期积极的抗病毒治疗得到重视。

我国指南与国外指南相比，我国指南更加强调区别治疗，即根据HBeAg不同状态建议不同的治疗指针，相较HBeAg 阳性者，对HBeAg阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。对比我国指南的变化可见，现在强调肝硬化患者需要早期抗病毒治疗，无论ALT 和HBeAg 是何种情况，即放宽了肝硬化抗病毒治疗的适应范围。

2、失代偿期肝硬化

对于失代偿期肝硬化患者，各个指南的推荐相差不大，均强调尽早、终身抗病毒治疗。2010中国指南推荐“对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT 或AST 是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗”。2012 EASL建议“不管HBV DNA水平的高低都需治疗，推荐终身治疗，等待肝移植”。2012 APASL推荐“若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗，建议终身治疗”。2015 AASLD推荐“HBsAg阳性失代偿肝硬化患者应立即进行核苷类似物抗病毒治疗，同时准备肝移植”。2015中国指南则推荐，“对于持续HBV DNA 阳性、存在肝硬化客观依据的患者，无论ALT 和HBeAg 情况，均建议采取积极的抗病毒治疗（A1）。对初治患者优先推荐选用ETV 或TDF（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，代偿期肝硬化患者也应慎用。对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期接受抗病毒治疗”。

对比我国指南与国外指南，我国指南建议无论ALT/AST水平，只要能检测出HBV DNA，均需进行抗病毒治疗；国外指南建议只要进展到肝硬化失代偿期，无论HBV DNA 水平高低，应立即开始抗病毒治疗，且提出肝移植的建议。由此可见国外指南较我国更为宽松，更加强调早期抗病毒治疗。对比我国2010年及2015年指南，2015年指南更加提倡尽早、积极抗病毒治疗，去除了HBV DNA水平的限制，放宽了抗病毒治疗的适应范围，且强调了长期抗病毒治疗。

抗病毒药物的指南推荐

1、代偿期肝硬化

2010中国指南推荐“对于代偿期肝硬化患者，因需要较长期的治疗，好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗；因干扰素有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量”。2012 EASL推荐“选择强效且低耐药的单药核苷（酸）类药物，如：TDF 或ETV（A1）”。2012 APASL指出，治疗伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者选择ETV 或TDF（IA）。2015 AASLD推荐“选择强效且低耐药的单药核苷（酸）类药物，如：TDF 或ETV（A1）。代偿性肝硬化患者虽然可以用干扰素，但核苷（酸）类药物相对安全”。2015中国指南建议，对初治患者优先选用ETV、TDF 或干扰素（A1）。使用干扰素时应十分慎重。

上述各指南均建议对于代偿期肝硬化患者选ETV 或TDF，干扰素虽也可使用，但安全性较差，因而干扰素并非是肝硬化抗病毒治疗的选用药。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑干扰素治疗。

2、失代偿期肝硬化

2010中国指南建议，“对于失代偿期肝硬化患者应及时使用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗，好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，不能随意停药。IFN治疗可导致肝衰竭，因此失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)”。2012 EASL推荐“选择ETV 或TDF（A1），干扰素禁用于失代偿期患者”。2012 APASL推荐“治疗伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者选择ETV 或TDF（IA）”。2015 AASLD推荐“选择ETV 或TDF（A1）”。2015中国指南推荐“选用ETV或TDF，干扰素禁用”。

上述各指南均建议失代偿期肝硬化患者选用ETV或TDF，干扰素类抗病毒药物禁止用于失代偿期肝硬化。有研究表明，对于Child-Pugh B级或Child-Pugh C级的失代偿患者，干扰素类抗病毒药物不仅没有益处，且仅有极低的病毒学和生物化学应答率（Child-Pugh B级及Child-Pugh C级患者分别为33%和0%），此外还会引起肝功能恶化甚至肝衰竭、增加细菌感染的风险。因此，干扰素类抗病毒药物禁止用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎重使用。

乙型肝炎相关肝硬化的抗病毒治疗不仅能够有效抑制HBV 复制，降低肝硬化及肝癌发生率，而且可以改善甚至逆转肝纤维化，延缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期发展，减缓失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症的发生，延长生存期。不过，相应方案的选择需根据患者年龄、乙型肝炎定量及HBV DNA 复制情况、经济条件、健康状况、药物不良反应等综合考虑，选择一项适宜的方案。目前干扰素和核苷酸类药物是主要的抗病毒药物，对于肝硬化患者建议优先选择核苷酸类单药治疗，提倡早期、积极抗病毒，但尚存在疗程长、发生不良事件及耐药等弊端。两种核苷酸类药物的联用是否能够提高疗效，缩短疗程，减少不良事件及耐药的发生，目前仍需进一步的研究。