核苷(酸)类药物治疗能不能使HBsAg消失？

2017年欧洲肝病学会发布的《慢性HBV感染管理临床实践指南》指出，核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎理想的治疗终点是”确证HBsAg消失(有或无抗HBs血清转换)”。HBsAg有可能消失吗？

在乙型肝炎病毒感染者的血清中，病毒颗粒可高达1013拷贝/毫升，其中完整的(成熟的)乙型肝炎病毒颗粒仅占万分之一，只有少数是具有全基因的、有传染性的病毒颗粒。每个乙肝病毒只需要约100个HBsAg分子作为它的外膜蛋白，但是在乙肝病毒复制过程中产生的HBsAg量比病毒装配所需要的大约多出了10万～100万倍。

数百万HBsAg分子在血液中循环，它们在乙肝病毒感染的过程中起什么作用呢？HBsAg不仅可以做病毒的“外衣”，它还会作用于人体的免疫细胞，保护乙肝病毒，阻碍机体免疫系统清除乙肝病毒。HBsAg能作用于T细胞，使其失去杀伤HBV感染的肝细胞的能力；它还能作用于B细胞，让其不能对乙肝病毒产生抗体。HBsAg的持续存在使得HBV感染慢性化。因此，HBsAg水平越低，病毒在体内的根基就越不牢靠，也就更加容易被清除。

肝细胞的生命周期大约为100天，每天约有1%的肝细胞凋亡，新的肝细胞再生。新的肝细胞往往是没有被乙肝病毒所感染的“干净”细胞。如果持续使用抗病毒药物抑制乙肝病毒复制，旧的肝细胞(包括整合了HBV DNA的肝细胞)逐渐凋亡，新的未被病毒感染的“干净”肝细胞不断再生。如果这种情况长期持续下去，HBsAg是有可能消失的。

我国台湾的医生曾对2121例HBeAg阴性慢性HBV感染者进行了长期的随访，这些患者中50.4%在28～75岁HBsAg自然消失。作者分析了这些患者HBsAg的有利因素，发现乙肝病毒的C基因型比B基因型更容易自发性HBsAg消失。另外，男性、HBV DNA<2000 IU/ml和HBsAg<100 IU/ml的患者自发性HBsAg消失的比率较高。

在台湾的另一项研究中，1991-1992年登记纳入长期随访且HBsAg等数据完整的2946例慢性乙肝病毒感染者在随访期间，累积有18%的患者HBsAg消失。我国香港的医生对775例HBeAg阳性慢性HBV感染者于HBeAg消失后随访1年、5年、10年、15后、20年和25年，发现HBsAg的消失率分别为0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%。

图1 HBeAg清除后随访时间与累积HBsAg清除率关系

从这些研究中可以看出，想使得HBsAg消失，先要达到e抗原的消失和血清学转换以及HBV DNA复制的长期抑制。

核苷(酸)类抗病毒药物治疗能不能使HBsAg消失？什么样的患者容易出现HBsAg消失呢？

抗病毒治疗可以有效地抑制HBV DNA复制，进而达到e抗原血清学转换，长期治疗则有可能发生HBsAg消失和/或血清学转换。根据目前的文献报道，干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗有<10%的患者发生HBsAg消失，核苷(酸)类药物治疗3～5年有0%～10%的患者发生HBsAg消失。当然，随着核苷(酸)类药物治疗时间的继续延长，这个比例还会逐渐升高。

香港地区的司徒医生报告了51例服用核苷(酸)类药物治疗的患者达到了HBsAg消失的满意终点，其中27例还产生了乙肝病毒的表面抗体(抗-HBs)。23例患者停用核苷(酸)类药物治疗，停药后22例患者随访了21.4～58.7个月，仅1例(4.5%)患者复发。

意大利医生报告了590例HBeAg阴性乙肝患者接受核苷(酸)类药物治疗，24例(4.1%)于治疗中位数103个月(22～180个月)后HBsAg消失，其中11例产生抗-HBs。这些患者在巩固治疗中位数12个月(0～70个月)后停药。在停药后第1年内，每1～3个月复查一次；以后每6个月随访1次。停药后随访中位数24个月(范围6～180个月)，没有1例复发。

加拿大的医生观察到70例慢性乙型肝炎服用核苷(酸)类药物治疗后达到HBsAg消失，其中54例病人停药随访，没有1例复发。

在韩国的一项研究中，一共5409例慢性乙型肝炎患者接受了拉米夫定或恩替卡韦治疗。随访6年，总共110例(2%)患者达到HBsAg消失，平均每年HBsAg消失率为0.33%。

我国香港一项拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎的研究显示，70例患者治疗10年，有7例(10%)患者达到HBsAg消失。

地坛医院的一项研究中，108例患者接受恩替卡韦、拉米夫定或/和阿德福韦治疗8年，3例(2.8%)患者HBsAg消失，其中2例产生抗-HBs并停药，没有复发。另有10例患者的HBsAg下降到100 IU/ml以下，有望在今后的治疗中达到HBsAg消失或者停药。

但是，核苷(酸)类药物治疗期间HBsAg下降的速度是非常缓慢的，每年下降速度的中位数为0.104 log10 IU/mL。治疗前基线HBsAg<1000 IU/ml，或者治疗期间HBsAg下降速度较快(每年>0.166 log10 IU/mL)的患者，HBsAg被清除的可能性较大。

图2 核苷(酸)类药物治疗期间HBsAg下降的速度

目前，通过抗乙肝病毒药物治疗达到HBsAg消失的患者比例很低，大约为每年0.5%～1%。有人预测，使用恩替卡韦或替诺福韦治疗的大部分患者可能需要几十年的治疗才能实现HBsAg消失。如果没有更新的药物出现，不少患者可能需要终生治疗。因此，大多数患者要做好长期治疗的准备。