关于影响核苷和核苷酸类药物（NAs）抗HBV效果因素的研究

随着NAs的长期使用，不少患者在治疗过程中出现HBV DNA反弹、肝功能异常等病毒应答不佳现象，现就影响NAs抗病毒疗效的因素做相关综述。

NAs抗病毒治疗标准

抗病毒的适应证主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度，同时需要结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素决定是否启动抗病毒治疗。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：（1）HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV DNA≥ 20000 IU/ml，HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2000IU/ml；（2）ALT水平：对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：①存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上；②ALT持续处于1～2倍正常值上限（ULN），特别是年龄＞30岁者，建议行肝活组织检查或无创性检查，若肝脏有明显炎症或纤维化则给予抗病毒治疗；③ALT持续正常（每3个月检查1次），年龄＞30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝活组织检查或无创性检查，若有明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。④存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。开始治疗前应排除其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意服用降酶药物后ALT暂时性正常。

NAs抗病毒疗效评估

对于CHB的治疗理想的治疗终点为HBeAg阳性与HBeAg阴性的患者停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换。虽然就目前的医学水平难以达到满意的治疗终点，但经NAs治疗后大部分患者可以取得基本的治疗终点，即抗病毒期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。治疗随访过程中可发现治疗应答不佳、部分病毒应答或病毒学突破现象的存在，即接受NAs治疗依从性良好的患者，治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度＞2log10 IU/ml，但仍可以检测到；或NAs治疗过程中依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA比治疗中低点上升一个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在一个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。对于出现治疗应答不佳、部分病毒学应答或病毒学突破的患者应及时查找影响抗病毒应答的因素。

NAs抗病毒疗效的影响因素

有效抑制HBV复制可改善肝脏炎症、纤维化程度，延缓和减少肝硬化、HCC及其并发症的发生率，提高患者生存质量，延长患者寿命。因此了解影响NAs抗病毒疗效的相关因素，并提高NAs抗病毒疗效至关重要。

基线特征

抗病毒治疗的适应证主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度，大量的临床观察发现，基线HBV DNA和基线ALT水平是影响HBeAg阳性CHB患者HBeAg抗原血清学转换的重要因素。俞立飞等对97例患者以基线HBsAg水平高低分组研究发现，服用拉米夫定48周时基线HBsAg≤1500IU/ml的患者有更高的HBeAg阴转率和血清学转换率，此研究结果与Li等报道的基线HBsAg水平较低的患者在接受替比夫定治疗52周后有较好应答的结论基本一致。因此，了解基线HBV DNA、血清ALT、血清HBsAg水平，选择恰当的抗病毒治疗时机，在一定程度上可以提高HBeAg血清学转换率，提高NAs的抗病毒治疗效果。

HBV基因型

根据HBV基因序列的差异可将其分为A-J 10种基因型，目前较多学者认为HBV基因型影响干扰素抗病毒疗效，然而HBV基因型是否影响NAs抗病毒疗效尚存在争议。杨丽敏等通过对514例慢性HBV感染者进行分组研究发现，接受拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定抗病毒治疗，基因B型患者ALT复常率、HBV DNA阴转率和HBeAg血清学转换率均高于基因C型及B、C混合感染者，提示接受NAs治疗的CHB患者，其抗病毒疗效在不同基因型患者间存在差异。Yang等通过对1424例CHB患者研究发现，接受拉米夫定抗病毒治疗的患者中，基因C型较基因B型更容易发生YMDD突变，而YMDD突变增加了肝癌的发生风险，提示不同基因型因为发生突变率不同而影响了NAs的治疗效果及疾病进展。Huang等通过对广西壮族CHB患者的研究发现，肝病严重程度和ALT水平在不同基因型间差异显著，但YMDD突变和HBV DNA在不同基因型间差异不明显。总之，HBV基因型对NAs抗病毒疗效的影响目前尚无统一意见，其具体机制及其相关性尚需进一步大量的临床观察和基础实验研究，以便指导临床抗病毒药物治疗及疗效判断。

HBV基因突变耐药

HBV的复制非常活跃，且其复制的过程中需要HBV多聚酶的参与，该多聚酶缺乏自身校正功能，因此HBV DNA病毒变异的几率远远高于其他病毒。在抗病毒治疗的过程中，一旦病毒复制未得到有效抑制，那么病毒复制过程中的耐药突变就在所难免。HBV耐药可分为基因型耐药、表型耐药和临床耐药，而任何一种耐药的发生均会影响疾病进展，致使发生肝功能失代偿和HCC的风险增加。使用NAs治疗CHB时，指南强调选高耐药基因屏障的药物，如果选用低耐药屏障的药物，应进行优化治疗以提高疗效和减少耐药的发生，所以对于初治的CHB患者优先推荐使用高耐药屏障的恩替卡韦和替诺福韦。对于治疗中的CHB患者，应定期检测HBV DNA，一旦发现原发性无应答或病毒学突破，应及时进行耐药基因监测，尽早给予挽救治疗。

患者依从性

良好的服药习惯可以保证持续稳定的血药浓度，使HBV得到持久的抑制。随着口服NAs的长期应用，加之部分患者经济条件差、随访制度不健全等因素，导致不规范服药或随意停药的现象越来越明显，患者的血药浓度不能稳定抑制HBV复制，将导致患者肝病复发或促进HBV变异。对于抗病毒治疗过程中发生病毒学突破或疗效不佳的患者，先要询问其依从性。间断服药或服药不规律导致血药浓度波动，HBV DNA不能得到有效抑制，临床表现为HBV DNA突破，久之表现为肝脏炎症反应、肝功能波动，甚至发生急性肝衰竭，带来死亡风险，同时也会导致疗效不佳，带来耐药风险。国内外有多项研究均表明对患者进行健康教育及护理干预可以提高患者的依从性，从而提高抗病毒疗效。对接受抗病毒治疗的CHB患者进行健康教育和规范的护理干预、建立健全随访制度可以有效提高NAs抗病毒疗效，从而减少耐药的发生，提高患者生存质量。

免疫功能

CHB是免疫介导的炎性反应性疾病，CHB患者机体存在不同程度的细胞免疫缺陷。机体自身免疫状态不仅影响机体对HBV的清除力，对NAs的抗病毒疗效也有一定的影响。沙晓莹等观察HBeAg阳性CHB患者细胞免疫功能对抗病毒疗效的影响，发现血清HBeAg水平较低组患者细胞免疫功能优于HBeAg水平较高组患者，且机体更易清除HBV，取得更好的抗病毒治疗效果。同时国外有相关研究表明，一些必要的免疫机制参与了HBV的有效控制，还有大量的实验研究表明乙型肝炎肝硬化、HCC的发生与机体的免疫反应有着直接的关系，联合使用胸腺α等调节免疫药物可以通过改善患者自身免疫状态增强NAs抗病毒疗效。因此，合并其他疾病或病毒感染可能影响机体免疫力而影响抗病毒疗效，通过免疫调节剂增强患者自身免疫力在一定程度上可提高NAs的抗病毒疗效。

合并其他肝脏疾病

重叠多种肝脏疾病时肝脏的受损因素增加，如脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、其他嗜肝病毒感染等。脂肪肝可降低NAs的抗病毒疗效，因此，对于CHB合并脂肪肝的患者，在接受抗病毒治疗的同时采取一定干预措施纠正肝脂肪变程度，可能在一定程度上有助于提高该类患者抗病毒治疗效果，减少肝硬化的发生率、改善疾病预后、提高患者生存质量。关于自身免疫性肝病对NAs抗病毒疗效影响的相关研究较少，但已有相关研究表明抗核抗体及免疫性肝病抗体在CHB、乙型肝炎肝硬化及HCC患者体内呈增高趋势，而在CHB患者体内Ⅳ型前胶原、层黏连蛋白和透明质酸酶等评价炎症活动度及肝纤维化程度的指标比自身抗体阴性乙型肝炎患者含量增高，差异具有统计学意义，提示乙型肝炎患者自身抗体与炎症活动度相关，可能更易发展成肝硬化。有学者通过临床观察发现，既往感染过HBV或当前感染HBV的丙型肝炎患者，在接受直接抗病毒药物（DAA）治疗后，体内HBV发生再活化。在某些病例中，DAA相关的HBV再活化导致了严重的肝脏问题甚至死亡，提示DAA促进了HBV的再活化，DAA与NAs同时使用是否会影响NAs的抗病毒疗效需要大样本的临床观察研究。

小结

综上所述，有效抑制HBV复制是治疗乙型肝炎的关键，而影响NAs抗病毒疗效的因素多样。对于需要进行抗病毒治疗的CHB患者，预先了解HBV基因型及耐药情况，全面检查患者自身免疫状况以及是否合并其他病毒感染至关重要。患者依从性在治疗过程中的作用不容忽视，对于需要进行抗病毒治疗的CHB患者进行抗病毒知识健康教育，使患者充分了解规范抗病毒治疗的必要性可在一定程度上减少耐药的发生，提高NAs抗病毒疗效。患者是一个有机的整体，治疗时不能仅将思维及视野局限于HBV本身，治疗应全面，有效抑制HBV复制，降低耐药率。