述评|直接抗病毒药物时代HBV/HCV重叠感染的治疗

进入DAA抗HCV治疗的时代后，陆续观察到HBV再激活的发生，相比IFN治疗时期，HBV再激活发生得更早、更严重，甚至有HBV再激活相关的死亡病例及肝移植病例的报道。因此，全世界各大肝病学会都高度重视DAA时代HBV再激活的发生，此类药物的说明书也新增了黑框药物用药安全警示，警示患者在接受DAA抗HCV治疗前，必须筛查HBV感染标志物，并在开始DAA抗HCV治疗前、治疗中及治疗后，密切检测HBV再激活的发生，并且在必要时，及时开始启动抗HBV治疗。

全世界目前有1.6亿HBV慢性感染者和1.3～1.7亿HCV慢性感染者，其中我国的HBV和HCV感染率分别约为10%和2.2%，是HBV和HCV慢性感染的高流行地区。由于HBV和HCV具有相同的传播途径，同二者单一感染相比，HBV/HCV重叠感染与更为严重的肝病以及更高肝癌发生率相关。

自2011年第一代直接抗HCV口服药物问世以来，抗HCV治疗逐渐从IFN为基础的方案转向全口服药物治疗。同时，也正是因为全口服药物高效和迅速的抗病毒作用，在直接抗病毒药物（DAA）时代，HBV/HCV重叠慢性感染者这一特殊人群的治疗安全性和注意事项需要重新评估。目前已报道的HBV/HCV重叠感染率为0.7%～16%，因地域、受试人群、研究设计以及对于HBV/HCV重叠感染的定义不同而异。中国慢性丙型肝炎（CHC）患者中HBV合并感染率为8.4%。同时，因为隐匿性HBV感染（HBsAg阴性，HBV DNA阳性）的存在，依据目前的研究报道，CHC合并OBI感染的几率为11.9%～44.4%。

在DAA时代，HBV/HCV重叠感染者在接受抗HCV的过程中，要谨防HBV再激活的发生，重点有3个环节：DAA抗HCV治疗前的筛查、 DAA治疗后及停药后的随访、及时评估是否启动抗HBV治疗。亚太、美国和欧洲的指南，以及FDA达成共识，即在丙型肝炎患者接受DAA治疗前，需筛查HBV 感染标志物，但是否将HBV DNA列入基线筛查项目，仍存在争议。

笔者团队的荟萃分析发现，一部分CHC患者的基线HBV DNA为检测限以下或者低水平复制，在接受DAA抗HCV的过程中仍然出现了HBV再激活相关的肝炎活动；提示合并显性或隐性HBV感染的丙型肝炎患者基线HBV DNA与DAA抗HCV治疗过程中是否发生HBV再激活不相关。因此，是否全面筛查拟接受DAA治疗的CHC患者的基线HBV DNA还值得商榷。尤其是在HBV感染高发地区，我国约有1～3千万的CHC患者，其中4%~8%为HBsAg阳性，80%为抗-HBc阳性，全面筛查的费用亦是需要考虑的因素之一。

目前，所有已报道的现症HBV感染均为HBeAg阴性，且绝大多数基线HBV DNA为检测限以下或低水平复制，若HBV DNA＞2000 IU/ml，即启动抗HBV指征，可以避免一部分HBV再激活的发生。依据FDA汇总的HBV再激活的29个病例中，16例基线HBV DNA为检测限以下，44%(7/16)在DAA抗HCV后才启动了延迟的抗HBV治疗，其中1例死亡。为了规避这种情况下HBV再激活的发生，是否可参照接受化疗的肿瘤合并HBV的患者，提前抗HBV治疗是否优于延迟抗HBV治疗，仍需要设计良好的、大型的、随机对照的前瞻性研究。

2017年欧洲肝病学会发布的新的CHB诊疗指南指出，接受直接抗HCV口服药物治疗的HBV/HCV双重感染的患者存在HBV再激活的风险，若患者在基线时已经符合开始进行抗HBV治疗的标准，强烈建议在开始DAA抗HCV治疗的同时接受抗HBV治疗；反之，患者仍需考虑同时接受预防性的抗HBV治疗直至停药后12周；对于接受DAA抗HCV治疗的HBsAg阴性、抗-HBc阳性的乙型肝炎患者，强烈建议需密切监测HBV再激活的发生。

目前世界三大肝病学会制定的病毒性肝炎指南对于HBV/HCV重叠感染者的筛查、随访和治疗意见详见下表。

2015年亚太肝病学会的乙型肝炎诊疗更新指南指出，HBV/HCV重叠感染的患者在开始抗病毒治疗前需评估每一位患者体内是哪一种病毒占优势，从而制订治疗策略；HBV/HCV重叠感染并且HCV RNA阳性患者的治疗策略，可以选择与HCV 单一感染的治疗策略一致。

2015年欧洲肝病学会丙型肝炎指南和2016年亚太肝病学会丙型肝炎指南指出，HBV/HCV重叠感染者开始抗病毒治疗的标准，与单一HBV或HCV感染的抗病毒标准相同；在接受抗HCV治疗之前、治疗期间以及治疗之后，任何时候观察到HBV DNA 的升高，则必须同时启动抗HBV治疗。

美国在线丙型肝炎指南明确指出，所有接受DAA治疗的患者在治疗前都必须评估HBsAg、抗-HBs和抗-HBc，并且对于HBsAg阳性的患者，在开始DAA治疗前必须检测HBV DNA水平，在DAA治疗前或治疗过程中，若达到抗HBV 治疗标准时，应同时启动抗HBV治疗；若患者HBV DNA处于低水平或检测限以下，随访检测HBV再激活的时间间隔为4周；对于单一抗-HBc阳性（或合并抗-HBs阳性）丙型肝炎患者在接受DAA治疗的过程中如何监测，目前尚没有明确的循证医学依据。但是，在DAA抗HCV治疗过程中及治疗后，出现肝功能异常，应警惕HBV再激活的发生。

摘自：临床肝胆病杂志第33卷第6期