[APASL 2017]王贵强教授访谈：慢乙肝的药物应用及个体化治疗

2017年2月15-19日，第26届亚太肝脏研究协会年会(APASL 2017)在中国上海盛大召开。APASL会议期间，北京大学第一医院感染科主任王贵强教授针对慢乙肝治疗的相关研究进展、药物应用、个体化治疗及适应证的选择接受了医脉通采访。

乙型肝炎相关研究进展

乙型肝炎相关研究囊括了多个领域，包括基础研究和临床研究等。基础研究中，北大医学部鲁凤民教授报告了基于HBV RNA的检测对疾病疗效及监测方面的意义研究。HBV RNA的检测是近几年国际的热点，鲁教授团队与国内临床团队合作，进行了很好的探索，发现HBV RNA作为核苷(酸)类似物治疗的一个评价指标，具有很好的价值，尤其是针对停药及停药复发的影响研究，当然这部分还需要进一步的研究来验证。

治疗方面，本次APASL会议上报告了一些靶点治疗研究，比如针对核衣壳的靶点研究，美国报告的一项针对核衣壳的靶点研究现在处于临床前研究，还没有到达Ⅰ期研究，但是从临床前研究的数据来看确实非常具有前景。因为从数据来看，其对核衣壳的抑制作用非常强大，作用于核衣壳装备的各个环节，甚至可以打破已经形成的核衣壳，这也是我们临床期待的研究靶点。我们国内实际也有类似的针对核衣壳靶点的药物研发，目前在做Ⅰ期研究。此外，国际上很热的研究还有Toll样受体-7拮抗剂相关的研究。

总体来看，慢乙肝的治疗不像丙肝那么理想，目前仍然还是基于核苷类似物和干扰素原则，还没有可预见的新的药物在近年上市，当然我们还是很期待，应该说现在研究非常的深入，也可能会在不远的将来会有新的治疗乙肝的药物上市。

慢乙肝治疗药物及应用

目前慢乙肝的治疗主要还是基于两大类药物：干扰素和核苷(酸)类似物。二者各有特点，干扰素的疗程基本相对固定，有一部分患者会出现持久的应答。但干扰素使用不方便，需要打针，且副作用也相对大一些，但实际都是可控的。基层的客观说，干扰素的使用问题比较多，好多医生都不太愿意用，实际我们希望一些合适的病人还是应该使用干扰素。

第二大类药物就是核苷(酸)类似物。现在指南已经明确推荐，抗乙肝病毒治疗选择强效低耐的药物，也就是替诺福韦和恩替卡韦作为优先选择。但是在我们国家，现实情况复杂，例如价格问题，可能基层很多病人负担不起这些一线药物。但是目前国家药物价格谈判结果公布，药物降价使得药物的可及性已经是越来越好，大部分病人还是可以承受的。所以现在要强调，强效低耐作为优先选择。

慢乙肝的个体优化治疗

个体化是比较大的话题，目前从治疗方面我们中国专家也做了很多工作，包括核苷(酸)类似物和干扰素的联合治疗、序贯治疗以及干扰素的个体化治疗等方面。

NAs联合干扰素治疗

我国慢乙肝指南中介绍了核苷(酸)类似物和干扰素的联合治疗策略的研究，但是还有很多细致的工作要做，比如，需要判断大样本数据以进一步支持联合或序贯治疗方案。此外，要考虑到性价比，药品的价值和终效果。有条件的病人我们可以去做这方面探索，但是目前还不是完全推荐这样一个临床治疗方案，它是值得探索的一个领域，所以无论是核苷(酸)类似物和干扰素的联合还是序贯，我们的肝病专家做了很多的工作，发现核苷(酸)类似物治疗过程中，联合或序贯干扰素会提高e抗原血清学转换和表明抗原的血清转换，这个转换率有限，但是确实能看到这一比例的增加。实际上下一步重点要做哪些病人适合这样的方案，所谓精准治疗，或者个体化治疗是非常重要的，所以找到可能应答好的人群给予这样的治疗，效率是高的，避免大部分人群盲目使用该方案，造成浪费或不必要的副作用。

干扰素的个体化治疗

实际上，基于干扰素的治疗，我们也强调个体化治疗。比如年轻、e抗原阳性、病毒载量不高、转氨酶高的人群可以试用干扰素治疗。基于个体化治疗的策略，每半年进行评估，效果好就继续用，效果不好就不用了。所以，个体化治疗实际贯穿始终。

此外，临床上强调个体化探索，希望识别出应答好的人群，那么一些血清学的指标也是至关重要的。这方面也有很多探索，比如说基线核心抗体定量可以预测干扰素、核苷类似物的疗效，同时也发现核心抗体定量水平的变化与病情的变化相关。

治疗适应证的选择

指南明确推荐的治疗人群是没有问题的，现在指南没有推荐的所谓灰区的一些人群，是我们现在需要关注的，尤其是基层医生要关注这部分病人，比如诊断为非活表面携带，比如小三阳病人，病毒载量为103左右，转氨酶正常或者轻度增高但没有达到两倍正常水平的，针对这样病人的处理，目前指南没有给出建议治疗，但是这些病人中有一部分是需要治疗的。

目前药物的可及性较好，所以我们应该强调，第一，该治疗的一定要治，另外处于两可之间的病人，我们需要把应该治疗的病人识别出来。这就需要一些新的标志物，包括无创肝纤维化诊断指标，例如血清学无创肝纤维化诊断指标、Fibroscan肝脏弹性检测，都是作为我们判断病情进行治疗决策的非常重要的指标。所以希望大家接诊病人时，一定要很好的判断其先是不是需要治疗，如果需要治疗的不要漏掉，不需要治疗的，比如免疫耐受期的病人、病毒载量特别高(108到109水平)，转氨酶正常的大三阳的病人，这样的病人不要急于治疗，因为这样的病人治疗一是效果不好，二是容易出现耐药，对后续的治疗是非常不利的。所以治疗适应证的选择，尽管指南有明确推荐，但是里面很多灰区的内容大家可能要仔细的研究，进行判断，非常重要。

慢乙肝药物治疗的注意事项‍

实际上，慢乙肝抗病毒药物都有一些副作用，在整个治疗过程中需要很好监测病情的变化(比如监测肾功、血磷等等)。临床中，我们需要密切监测、随访，病人长期治疗过程中常常应答很好，容易造成忽视病人随访。有时候病人会出现肝癌的发生，尤其肝硬化的病人。我们强调肝硬化的病人通过抗病毒治疗，尽管抗病毒治疗有效，肝硬化可以逆转，但是仍然有一部分病人会发展为肝癌，所以现在这也是非常重要的一个话题。总之，慢乙肝治疗还是强调优先选择强效低耐药物，同时监测相应的副作用，通过抗病毒治疗，控制疾病进展，早期发现肝癌早期救治，减少肝硬化肝癌发生。