慢乙肝：核苷酸药物的优化治疗及挽救治疗

什么是核苷(酸)类药物的优化治疗?

“优化治疗”早是根据替比夫定(LdT)治疗慢性乙型肝炎的全球临床试验结果提出来的。“优化治疗”的概念就是根据患者在治疗前HBV DNA水平的高低，再结合患者治疗6个月时的疗效对治疗进行适当的调整，以达到提高疗效的目的。在替比夫定(LdT)两年的研究中，医生发现治疗6个月的时候患者的疗效可以预测将来的疗效和耐药的发生。如果治疗6个月时HBV DNA下降至检测下限，治疗两年后乙肝病毒可保持持久的抑制，e抗原血清学转换率比较高，且耐药发生率比较低;反之，治疗两年的疗效较差，许多患者会发生耐药，HBV DNA反弹。对于替比夫定治疗24周应答不佳的患者加用阿德福韦酯(ADV)“优化治疗”后，大大提高了HBV DNA的阴转率，减少了耐药的发生。

根据这个研究结果，美国教授当时提出了一个核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”(图1)，使医生能够更清楚地根据患者服药后的早期疗效预测将来疗效和耐药发生，及时调整患者的治疗方案。

在这个核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”中，治疗12周和24周是两个预测核苷(酸)类药物疗效的重要时间点。核苷(酸)类药物治疗12周和24周“原发性无应答”或“应答不佳或部分病毒学应答”的患者预测疗效较差且容易导致病毒耐药，应及时改变治疗方案。

“路线图”概念很快得到大多数医生的认同，因此被写入我国2015年版《乙肝指南》。但是，并不是所有的药物都能以12周和24周的检测结果来预测以后的疗效。阿德福韦酯的抗病毒作用较慢，因此可延迟到24周和48周预测疗效或改变治疗方案。

图1. 核苷(酸)类药物优化治疗“路线图”

病毒耐药后如何进行“挽救治疗”?

核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎过程中产生病毒耐药是影响抗病毒疗效的重要原因之一。病毒耐药后，可引起患者HBV DNA反弹和ALT水平上升，少数人可能发生肝衰竭，威胁患者的生命。近年来，医生们把病毒耐药后更换或加用其他有效的抗病毒药物称为“挽救治疗”或“救援治疗”。我国2015年版《乙肝指南》推荐的核苷(酸)类药物耐药后的挽救治疗见表1。

表1. 我国2015年版《乙肝指南》推荐的核苷(酸)类药物耐药后的挽救治疗

恩替卡韦与拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，如果曾经用过拉米夫定或替比夫定治疗，效果不好或者发生耐药后，再用恩替卡韦则也容易发生耐药，即使每天服用加倍的剂量(1 mg，即每日2片)，4年的耐药率也可达到43%。因此，对拉米夫定或替比夫定耐药的患者不建议换用恩替卡韦治疗。替诺福韦酯与阿德福韦酯属于同类药物，尽管目前的研究表明阿德福韦酯治疗无效或耐药的患者换用替诺福韦酯后仍有效，但如果是初治选择阿德福韦酯治疗的患者，既往没有对拉米夫定耐药，好换用恩替卡韦治疗。

对于核苷(酸)类药物耐药的患者，改用或加用聚乙二醇化干扰素治疗效果都不好。研究显示，对于拉米夫定耐药的患者，改用聚乙二醇化干扰素α治疗48周后仅有23.8%的患者HBV DNA检测不到，停药后(72周时)仅有10.6%的患者保持病毒学应答[64]。在有核苷(酸)类药物可以选择的情况下，不建议改用或加用聚乙二醇化干扰素治疗。但如果患者不愿意继续使用核苷(酸)类药物，或者没有适当的核苷(酸)类药物可以选择，也可以在暂时不停用核苷(酸)类药物治疗的基础上，尝试加用聚乙二醇化干扰素，待HBV DNA下降后，再停用核苷(酸)类药物，继续使用聚乙二醇化干扰素治疗至48周。

“挽救治疗”的时机好在HBV DNA刚刚开始反弹，ALT尚未升高时就开始实施，“挽救”得越早，效果越好，将来的耐药率越低。因此，我国2015年版《乙肝指南》中建议：在核苷(酸)类药物治疗过程中应“定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。”