慢乙肝药物治疗之：干扰素治疗知多少

普通干扰素α和聚乙二醇化干扰素α对慢乙肝的疗效?

普通IFN-α治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者具有一定疗效， PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。

HBeAg阳性的CHB患者：采用PegIFN-α-2a治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%～36%;停药24周时HBsAg转换率为2.3%～3%。研究显示，对于HBeAg阳性的CHB患者，应用PegIFN-α-2b也可获得类似的HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg清除率，停药3年HBsAg清除率为11%。

HBeAg阴性的CHB患者(60%为亚洲人)：用PegIFN-α-2a治疗48周，停药随访24周时HBV DNA<2000 IU/ml的患者为43%，停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8.7%，停药5年增加至12%。

有研究显示，延长聚乙二醇化干扰素疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。

干扰素α的用量?

普通IFN-α的常规治疗剂量为500万单位/次，隔日1次，治疗48周;不能耐受者可减量至300万单位/次，隔日1次，但疗效低于500万单位/次的治疗方案。

PegIFN-α-2a的常规治疗剂量为180 μg，每周1次皮下注射，也可选用135 μg的剂量，治疗48周。PegIFN-α-2b，有50μg、80μg、100μg、120μg及150 μg共五种规格，可按患者的不同体重选择适合的剂量(1.5μg/kg)，一般选用80μg或100 μg，每周1次皮下注射，共治疗48周。

如何在治疗前预测干扰素的疗效?

许多因素与干扰素对慢性乙型肝炎的疗效有关(表1)。在用干扰素治疗前，可以参考以权衡利弊。但这些因素并非是绝对的。因此，2015年版《乙肝指南》指出：在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFN-α治疗。

表1 治疗前影响干扰素对乙肝疗效的有利因素和不利因素

如何在治疗期间预测干扰素的疗效?

普通IFN-α或PegIFN-α疗效有限，大约2/3的患者疗效欠佳，而且有较多的不良反应。另外，PegIFN-α的价格也较贵。对于疗效欠佳的患者，如果能够早期预测，可以指导患者及时改变治疗方案，减少不良反应的发生风险和医疗费用。

在治疗期间观察HBsAg和HBV DNA下降的情况可以预测干扰素的疗效。根据以往文献的报道，对于基因A型和D型的乙肝病毒感染者，若经过12周PegIFN-α治疗未发生HBsAg定量的下降，建议停止治疗。对于基因B型和C型的乙肝病毒感染者，若经过12周PegIFN-α治疗，HBsAg定量仍大于20000 IU/ml，建议停止治疗。无论哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20000 IU/ml，则建议停止PegIFN-α治疗。

对于HBeAg阴性CHB患者，如果12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2 log10 IU/ml，应考虑停止PegIFN-α治疗。

法国医生Vallet -Pichard在2014年总结了以往文献，提出了干扰素治疗期间预测和早期停药的原则：12周时HBV DNA及HBsAg下降是持续病毒应答的佳早期预测指标。

对于e抗原阳性患者，干扰素治疗12周，HBV DNA下降至20000 IU/ml以下，HBsAg水平< 1500 IU/ml，e抗原血清学转换率较高;然而，HBsAg水平在20000 IU/ml以上或HBsAg水平未下降者，发生e抗原血清学转换的可能性极低，应该考虑早期停药。

对于e抗原阴性患者，干扰素治疗12周时HBV DNA下降至20000 IU/ml以下，治疗12周和24周时HBsAg下降>10%的患者在治疗结束后持续病毒学应答率较高;而治疗12周时HBV DNA下降< 2 log10 IU/ml和HBsAg无明显下降者，治疗结束后的病毒学应答率较低，应该考虑早期停药。

我国专家根据国外学者的经验，次把干扰素治疗期间的预测和疗效欠佳患者早期停药写入2015年版《乙肝指南》。

干扰素有哪些常见的不良反应?如何应对?

干扰素的常见不良反应包括：流感样症候群、骨髓抑制、失眠、抑郁、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。

干扰素的少见不良反应包括：精神异常、肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、感觉或运动神经病、肠病、肌无力、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降、间质性肺炎和肝病加重等。发生上述反应后应该停止治疗。

干扰素可诱导自身抗体产生，包括：抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床症状，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、自身免疫性肝病、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者则需要中断治疗。

干扰素治疗前应检测：

①生化学指标：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白、血糖及肾功能;

②血常规;

③其他：甲状腺功能和自身抗体，排除甲状腺疾病和自身免疫性疾病;

④特殊人群：对于中年以上患者应做心电图检查、测量血压，对育龄女性在治疗前应进行尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。医生需要根据治疗前检查和以往病史决定患者能否使用普通干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗。

干扰素治疗期间监测：

①在治疗的第一个月，应每周检查1次血常规和肝功能，以后每月检查1次，直至治疗结束。

②肾功能、血糖及甲状腺功能应每12周检测1次。如治疗前就已存在甲状腺功能异常或糖尿病，好先用药物使疾病得到控制，然后再开始干扰素治疗，并在治疗期间严密监测。

③自身抗体应在治疗前和治疗中每24周检测一次，若可疑发生自身免疫性疾病应随时复查。

④应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。如果疗效差或有严重的、不能耐受的不良反应都应该停药观察，或更换其他抗病毒药物治疗。如果治疗过程中出现不好解释的其他症状或其他异常反应，应及时咨询医生，随时根据情况调整检测时间或增加检测项目，以免发生严重不良反应。