拉米夫定耐药的患者为何不能再用恩替卡韦?

HBV感染是全世界范围内常见的慢性病毒感染性疾病。核苷(酸)类似物(NA)通过直接抑制病毒复制，改善肝组织病变，延缓乙型肝炎病情进展，甚至使肝硬化逆转，提高生存率，在没有有效清除HBV cccDNA的药物诞生前，通过抗病毒治疗长期抑制病毒复制依然是CHB 病因学治疗的重要手段。

目前上市的抗病毒药物有2 种，即干扰素α(普通和聚乙二醇化干扰素)和5 种核苷(酸)类似物，后者分为两类：一类为核苷类药物，包括拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)3种药物，另一类为核苷酸类药物，包括阿德福韦酯(ADV)和替诺福韦酯(TDF)。同类药物之间有相似的耐药位点，称为有“交叉耐药性”。

LAM 用于治疗HBV的时间已经长达16 年。临床实践表明服用LAM可以使患者获得病毒学、生物化学和肝组织学的改善，故其应用广泛。但是，LAM 耐药发生率较高。研究表明，LAM连续使用治疗4 年后，其耐药率可高达66%。LAM 耐药后的选补救方案通常是选择其他核苷酸类药物联合治疗。

恩替卡韦抗病毒作用较强，耐药的发生率很低，称为“高耐药屏障”药物。也就是说，病毒很难“跨越”过药物“屏障”，产生耐药性。但是，拉米夫定(LAM)与恩替卡韦(ETV)都属于核苷类药物，如果既往曾经用过拉米夫定治疗，并产生了耐药性，就等于给病毒“搭”了一个“跨越”“屏障”的台阶，在拉米夫定耐药的基础上，使用恩替卡韦治疗后再出现另外两个位点变异，病毒就又会产生耐药。

拉米夫定耐药后，恩替卡韦的抗病毒作用就会减弱，治疗剂量需要增加1倍，每次1 mg (2片)口服，每日1次。尽管如此，仍比初治患者容易发生耐药，耐药率逐年上升，治疗第5年的耐药率可达51%。因此，国内外慢乙肝权威指南均不推荐恩替卡韦(ETV)治疗拉米夫定(LAM)经治患者。另有研究证实，拉米夫定经治患者无论是否存在拉米夫定耐药，换用恩替卡韦治疗耐药率均高于初治患者。