丙型肝炎特殊人群的治疗进展

前言

随着直接作用抗病毒药物(DAA)领域的进展突飞猛进，目前在欧美、日本等发达国家和地区，全口服无干扰素方案已经开始广泛应用于慢性丙型肝炎的治疗。今天，HCV抗病毒治疗所取得的病毒清除率已经达到了95%以上，同时还具备多个干扰素时代无法企及的优势：包括肝硬化人群在内的初治和经治患者均有很高疗效、全口服、治疗禁忌证更少、依从性好、给药方案简化、耐受性提高等。但患者和患者的病情并非千篇一律，当前治疗方案是否能满足特殊人群的需求和新的挑战?

在第51届欧洲肝脏研究协会(EASL)年会上，法国Jean-Michel Pawlotsky教授，美国Fred Poordad教授和意大利Erica villa教授就肾功能不全患者、携带耐药变异的患者和女性患者等特殊人群的管理难点和要点展开了讨论。

肾功能不全患者的管理

慢性肾病与HCV感染可谓是一对难兄难弟：慢性肾病患者因治疗需要而感染HCV的风险增加，而感染HCV增加了这类患者的全因死亡率和肝脏相关死亡率;另一方面，慢性丙型肝炎患者合并慢性肾损伤的风险更高。例如，美国HCV感染的退伍军人中11.2%有肾损伤。合并晚期肾损伤的丙型肝炎患者的抗病毒治疗有其特殊性，目前指南推荐选无干扰素和无RBV的DAA方案治疗。

对于中轻度肾损伤患者，目前有多个DAA方案获批使用，如3D方案、EBR/GZR、LDV/SOF、SMV+SOF和DCV/SOF方案等。但对于重度肾损害和终末期肾病接受血透的患者，如索非布韦经肾脏代谢，因而在有更多数据之前，一般不被允许使用，目前获批可以使用的药物为主要经肝脏代谢的西咪普韦、达拉他韦和3D方案以及EBR/GZR方案。其中在严重肾病患者中，3D方案无需调整剂量。

如Pockros PJ等报告的RUBY-1研究在GT-1型初治非肝硬化但合并严重肾损害或终末期肾病的患者中开展，GT1a型患者接受3D方案+RBV治疗12周，GT1b型患者接受3D方案，不合并RBV治疗12周。意向性治疗分析结果显示SVR12为90%，而对治疗后数据完整的患者进行调整后的意向性治疗分析结果显示SVR12为95%。不良事件为轻度或中度，且没有患者因不良事件需停用试验药物。患者的肝肾功能指标亦未出现有临床意义的显著变化。此外，EBR/GZR方案在美国获得了批准，C-SURFER研究的结果显示出满意的疗效，不过出现了严重不良事件报告和因不良事件而停药的报告。

在本届EASL上，来自西班牙、意大利等国的学者纷纷报道了使用全口服DAA方案治疗慢性丙型肝炎合并肾损伤患者的真实世界数据，虽然病例数较小，但均显示真实世界中的治疗数据与临床试验中的报道具有可比性。

总体而言，HCV感染合并CKD的患者使用全口服DAA药物治疗可获得很高的SVR率，且该结果在真实世界中得到了完美再现。需要临床时刻重视的是，对于合并严重肾损伤患者的抗病毒治疗，安全性是至关重要的考量因素。

携带耐药变异的患者的管理

Pawlotsky教授紧接着提出了两个问题，什么是耐药相关变异(resistance-associated variant，RAV)，以及基因1型(GT1)患者是否都需要做基线RAS检测?Pawlotsky教授认为，有必要对RAV这一术语的含义进行修订，RAV应指发生耐药变异的毒株，而当前一般理解的可导致DAA耐药的基因位点置换(氨基酸替代)则应该称为耐药相关置换(resistance-associated substitution，RAS)。而在DAA时代，是否需要常规检测基线RAS则要需要考虑以下几个问题：①RAS检测是否已用于临床，其结果报告是否已经标准化?②哪些患者需检测RAS?③基线携带RAS的患者如何管理?至少在当前的欧洲，并不推荐常规检测RAS。

根据2016年年初在线发表于Scientific Report杂志的一项研究，DAA RAS的全球流行率很高，根据地区分布从53.5%~74.1%，RAS常见于NS5A和NS3区域，例如与西咪匹韦耐药相关的Q80K置换检出率在GT1a患者中为37.6%。

某些RAS可导致变异病毒对药物的敏感性下降，发生耐药，从而影响治疗效果。例如，2015年AASLD年会上Zeuzem等报告，雷迪帕韦/索非布韦(LDV/SOF)±RBV治疗基因1型初治和经治合并或不合并肝硬化的HCV感染患者，基线检出NS5A RAS的经治患者的SVR12下降——携带RAS和不携带RAS的经治患者的SVR12率分别为90% vs. 99%(伴肝硬化)和89%vs. 96%(不伴肝硬化)。RAS对EBR/GZR方案、DCV/ASV方案等的影响也有研究报道。一些有限的真实世界数据也证实了RAS对疗效的影响。

可见，RAS是影响患者获得治愈的重要原因，纷纷有学者对更多更新的无干扰素全口服药物联合方案在RAS阳性患者中的疗效进行了观察，有一些组合已取得了令人满意的结果，例如OBV/PTV/r+DSV(3D方案)±RBV治疗。

有学者对SAPPHIRE-II、TURQUOSIE-II和TURQUOSIE-III以及PEARL-II研究的数据进行汇总后发现，GT1a型患者用3D方案联合RBV治疗12周(无肝硬化)或24周(合并肝硬化)，不管是否携带NS5A RAS，都可获得很高的SVR48：96%(RAS+)和97%(RAS-)，GT1b型患者疗效更为显著，3D方案治疗12周，无论是否携带RAS，所有患者均获得SVR(100%)。

女性患者的管理

女性具有特殊的生理特点，因此对女性HCV感染患者进行评估和制定治疗策略时，需要额外注意妊娠需求、更年期对病情的影响以及母婴传播的顾虑。

专家组介绍，先，不排卵是女性肝硬化患者的常见困扰。研究发现，HCV感染女性卵巢对FSH的反应性下降(体外受精)。其次，当女性逐渐步入更年期时，随着雌激素水平的逐渐下降，雌激素所产生的抗炎和抗纤维化效应也随之减弱，肝脏纤维化严重程度会逐渐增加。后，有报道HCV感染的母婴传播率为4%~8%，而在HCV/HIV共感染女性中，传播率达17%~25%。但HCV感染的妊娠妇女是否需要治疗且如何治疗现在仍是悬而未决的问题，妊娠妇女禁用RBV和IFN，但DAA方案在妊娠妇女中的安全性数据仍然缺如，解决途径则是在患者妊娠前给予抗病毒治疗。当前指南也推荐，从降低传播风险角度，应将有生育需求的育龄期妇女作为抗病毒治疗优先考虑的对象，而无需考虑其肝纤维化程度和肝外表现。

小结： 如Pawlotsky教授所说，关键在于，我们都希望将来能有一个适合所有患者的治疗方法——“one treatment fits for all the patients”。随着DAA药物的研发进展，越来越多的患者被纳入治疗范畴，而一个高效、安全、使用方便简单，且具有成本效益的治疗方案必将能使患者取得大获益。