[AASLD2013]王宇明教授：核苷（酸）类似物研究进展

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界范围内慢性肝病的主要原因之一，而抗病毒是(CHB)的关键。目前抑制病毒复制的药物主要有干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(NA)，其中IFN能使部分CHB患者的病情得到长期缓解，但不良反应也限制其应用;NA具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，终止DNA链的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的作用。

恩替卡韦(ETV)及替诺福韦(TDF)具有抗病毒作用强、高耐药基因屏障等特点，二者单药或联合抗病毒治疗已成为当前研究热点。2013年美国肝病研究学会(AASLD)年会上，学者们对当前ETV和TDF抗病毒治疗的进展进行了报告。

ETV在CHB初治患者中的长期疗效及安全性

根据目前的研究，已证实ETV在CHB初治患者中的短期疗效和安全性较佳，但长期疗效和安全性尚未得到证实。2013年AASLD年会上报告了一项关于ETV在CHB初治患者的长期疗效和安全性的研究。

里德鲁埃霍(Ridruejo)等的研究纳入169名HBeAg阳性和阴性的CHB初治患者，61%的患者为HBeAg阳性患者，23%的患者合并肝硬化(11例患者ETV治疗前合并失代偿期肝硬化)，HBV DNA平均水平为(6.88±1.74)log10IU/ml，丙氨酸氨基转移酶(ALT)平均水平为(139±231)IU/ml。在连续接受6个月以上[疗程为(183±81)周]的ETV治疗后，评估HBV DNA清除率、HBeAg/抗-HBe及HBsAg/抗-HBs血清转换率。并评估基线期与治疗期间的血清学和病毒学应答预测因素。同时记录不良事件。治疗适应证、疗程和监测指标依据国内和国际指南定义。

结果显示，治疗后有156例(92%)患者未检出HBV DNA。在HBeAg阳性的患者中，92例(88%)患者未检出HBV DNA;在第96周、第144周、第192周和第240周，对治疗的应答率分别为83%、85%、89%和100%。在HBeAg阴性的患者中，64例(98%)患者未检出HBV DNA;在第96周、第144周和第192周，对治疗的应答率分别为91%、95%和100%。

在治疗(70±42)周后，74例(71%)患者HBeAg转阴，71例(68%)患者抗-HBe转阳;治疗96 ±46周后，23例(14%)患者HBsAg转阴，22例(13%)患者抗-HBs转阳。23例(14%)患者的HBsAg完全消失(其中19例HBeAg阳性，4例HBeAg阴性，P=0.025)，22例(13%)患者出现抗-HBs。

在研究结束时，35例(20%)患者中止治疗，其中33例患者HBeAg阳性(16例抗-HBs阳性)，2例HBeAg阴性;其中9例(26%)患者在(51±34)周治疗后出现病毒学复发。期间无患者出现原发性无应答。1例患者出现突破相关的耐药变异株(189M、202G、204V)。2例患者发生肝细胞癌(HCC)，3例患者接受肝移植，3例患者因肝脏相关事件死亡。研究期间未出现严重不良事件。

从研究中发现，在临床实践中HBeAg阳性和阴性CHB初治患者接受长期的ETV治疗后，表现出高病毒学应答率和良好的安全性。

TDF治疗CHB的疗效、安全及耐受性

近年研究发现，初治患者经过5年的TDF治疗可达到持续病毒学抑制且未出现耐药，其中肝硬化患者中有96%出现肝纤维化停止或逆转，74%出现肝硬化逆转。

马赛兰(Marcellin)等报道了两项采用TDF抗病毒治疗7年的研究。研究纳入641例CHB患者，并接受了初始随机分组和治疗，其中585 例(93%)患者在第1年进入了TDF延长期，且在第7年时仍有437例(68%)患者在研究中。同时，每3个月对患者进行安全性和有效性评估，并每年进行耐药性监测。从第4年开始，两项研究都增加了每年1次的骨矿物质密度(BMD)评估。

结果显示，在7年评估期中，患者对TDF耐受性良好，第7年时的有效性结果见表。研究期间，因不良事件而停止TDF治疗的患者比例<2.5%，确认发生肾脏不良事件的患者比例≤1.7%(血清肌酐与基线值相比升高≥0.5 mg/dl或磷酸盐<2 mg/dl或内生肌酐清除率<50 ml/min)，在3年评估期中，BMD评估(腰椎和髋部T值评分)保持稳定，7年期间未检测到TDF耐药。

ETV与TDF联合治疗NA初始治疗失败的CHB患者的有效性及安全性

在NA抗HBV治疗中，当检出基因型耐药或证实出现病毒学突破时，应立刻予以挽救治疗，选择加用无交叉耐药的抗病毒药，将多药耐药的风险降到低。ETV与TDF二者存在不同的耐药位点，故不存在交叉耐药。如联合使用ETV与TDF，则可比单用一种药物取得更好的抗病毒功效。在年会上，雅布考斯基(Jablkowski)等的一项研究评估了ETV与TDF联合治疗NA初始治疗失败的CHB患者的有效性及安全性。

该研究纳入92名患者，采用开放式、多中心的单组实验。患者服用ETV 1 mg+TDF 300 mg，每日1次，疗程两年，治疗过程中半年随访1次。临床结局终点为48周的病毒学应答(HBV DNA<50 IU/ml，Cobas高精度HBV DNA检测)，次要终点为HBeAg及HBsAg的血清学转换及治疗过程出现耐药性突变。同时观察治疗过程中出现的常见及严重不良事件。

结果显示，48周时，85%(17/22)拉米夫定(LAM)治疗失败的患者、77%(37/48)ETV治疗失败的患者及55%(6/11)TDF治疗失败的患者均达到HBV DNA<50 IU/ml，且未出现不良事件。29%的患者至少出现了一种不良事件，疑与治疗有关。其中，疲劳及恶心为多见(分别为10%及9%)。3%的患者出现了5种严重不良事件，研究发现均与治疗无关。

研究发现，有3/4 NA初始治疗失败的CHB患者接受ETV与TDF联合治疗48周后，其病毒学应答良好，且未见不良事件。这表明患者对二种药物的耐受性良好。该研究仍在进行中，有待进一步分析。

在我科一项ETV与TDF联合治疗NA初始治疗失败的CHB患者研究中，13例NA初始治疗失败的CHB患者接受ETV与TDF联合治疗后，其疗效、安全及耐受性良好，目前该研究仍在进行中。

综上所述，以上研究均显示ETV和TDF均具有强效、低耐药及不良反应少等特点，显示出了较好的安全性及疗效;而对于NA初始治疗失败的CHB患者，ETV与TDF联合治疗也显示出强效、低耐药的特点，其安全性及耐受性较好。ETV与TDF的强强联合，为多药耐药患者的药物选择进一步提供了研究证据。