儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的探讨

乙型肝炎疫苗普及接种减少了几千万HBV感染患儿，但由于我国人口众多，HBV感染人群基数大，且多数儿童HBV感染主要是通过母婴传播途径感染，一般呈免疫耐受。因此，儿童慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗仍然是一个值得关注的问题。我国迄今尚无针对儿童CHB的防治指南，我国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》中也仅对CHB患儿抗HBV治疗的药物和剂量作了简要介绍。本文对近年来国内外儿童CHB抗病毒治疗的研究成果进行汇总和分析，希望能够帮助临床医师对儿童抗病毒治疗的问题有更深入的了解。

CHB患儿抗病毒治疗的目标和治疗终点

欧洲儿科胃肠病肝病营养学会(ESPGHAN)2013年指南指出，儿童CHB抗病毒治疗总体目标与成人相同，即通过抗病毒治疗减少肝病进展，降低肝硬化及肝细胞癌(HCC)发生的风险，改善长期生存率和提高生活质量。

关于儿童抗CHB治疗的终点，美国肝病研究学会(AASLD)与欧洲肝病研究学会(EASL)表达的内容相同，即HBeAg阳性患者抗病毒治疗达到持续的HBeAg血清学转换，丙氨酸转氨酶(ALT)复常，肝脏组织学改善(满意的治疗终点);一部分患者能达到HBsAg消除和(或)血清学转换(理想的治疗终点)，即临床治愈，从而实现CHB抗病毒治疗的终目标。如无法获得停药后持久应答，抗病毒治疗期间持续的病毒学缓解(HBV DNA检测不到)是可接受的基本治疗终点。

CHB患儿抗病毒治疗时机和治疗对象的选择

世界卫生组织(WHO)指南强调对2岁以上HBV感染的儿童要做好病情全程监测的重要性，定期检查HBV DNA和肝脏功能变化。若HBV持续感染导致HBV活跃复制，HBV DNA水平升高，肝脏呈现坏死炎症，ALT水平持续或间歇性升高，超过2倍正常值上限，并排除其他原因所致ALT升高因素者，或经肝活检证实肝组织有炎症或纤维化的患儿需要抗病毒治疗。WHO指南对代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗比以往指南更为积极推荐，凡具有临床证据的代偿期或失代偿期乙型肝炎肝硬化的成人与青少年和患儿，无论其ALT水平、HBeAg状态、HBV DNA水平如何均需接受治疗。已有许多文献证实，尽早抗病毒治疗可阻止疾病进展，并逆转肝纤维化和肝硬化，改善预后。

CHB患儿抗病毒治疗药物的选择

儿童时期疾病进展缓慢，抗病毒治疗前要充分评估治疗风险和效益，根据患儿疾病现状优选治疗方案。我国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》对美国食品药品监督管理局(FDA)和WHO关于儿童抗HBV治疗的药物和剂量进行了总结。

目前，可用于抗HBV治疗的药物有两大类，即干扰素类和核苷(酸)类似物(NAs)。

干扰素类

干扰素类有普通干扰素(IFN)和聚乙二醇干扰素(Peg IFNα)，其中IFNα已被批准用于1岁以上的儿童，但Peg IFNα迄今没有被批准用于CHB患儿治疗，Peg IFNα-2a在全球3岁以上患儿中正在进行Ⅲb期临床试验。2010年，我国张鸿飞在亚太肝病年会上报告了Peg IFNα-2a延长疗程(96周)治疗45例8～16岁HBeAg阳性CHB患儿的结果：治疗48周时的HBeAg转换率为23.8%，96周时高达91.9%。48周时无一例HBsAg转阴，96周时HBsAg转阴率达18.9%，而不良反应与普通IFNα相似。IFNα剂量推荐标准为3～6 MU/m2体表面积，大剂量为10 MU/m2，隔日1次。

IFN疗程一般为1年，但现在大多数专家认为中国儿童CHB IFNα疗程，至少1年才能获得较好的疗效，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率。IFNα治疗可导致肝衰竭，因此，失代偿期肝硬化是IFNα治疗的禁忌证。由于Peg IFNα治疗过程中不良反应较多，价格较高等因素，WHO指南不推荐低、中收入地区患者优先使用。

核苷(酸)类似物(NAs)

NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)、替诺福韦酯(TDF)和恩曲他滨(ETC)。其中，ETV被批准用于2岁以上儿童的抗病毒治疗，TDF用于12岁以上儿童的抗病毒治疗。恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)对HBV DNA具有很强的抑制作用，且耐药屏障高，但短期治疗HBeAg血清学转换率低，长期治疗可使90%以上CHB患者实现HBV DNA低于检测值下限，而且可改善肝组织炎症坏死和纤维化，减少肝衰竭和HCC的发生，降低病死率。

美国波士顿儿童医院Jonas等近日完成的一项研究发现，恩替卡韦(ETV)治疗CHB患儿可获得较好的疗效。该项目为Ⅲ期随机对照研究，主要终点为治疗第48周时，HBeAg血清学转换和HBV DNA<50 IU/mL。在48周后，发生HBeAg血清学转换的患者继续盲法治疗，未发生HBeAg血清学转换的患者转换至开放标签的ETV治疗。研究共纳入180例患者，按照2∶1的比例随机分组，接受ETV或安慰剂治疗。2～6岁、6～12岁和12～18岁患儿的比例分别为25%、25%和50%。ETV剂量为0.015 mg•kg-1•d-1，口服，大剂量为0.5 mg/d，体质量≥32.6 kg的患儿的剂量为0.5 mg/d。ETV治疗组患者第48周时的主要终点发生率显著高于安慰剂组[24.2%(29/120)vs. 3.3%(2/60)，P=0.0008]。应用ETV治疗1年和2年时，累积耐药发生率分别为0.6%和2.6%。与应用安慰剂相比，患者对ETV的耐受性良好，未观察到不良事件或生长变化的差异。

替诺福韦酯(TDF)已被推荐用于2岁HIV感染患儿抗病毒治疗，具有良好的安全性，但治疗CHB患儿临床资料较少。Murray等报道了TDF用于> 12岁青少年患者的双盲、随机、对照临床研究。研究共纳入106例患者，其中经治患者占85%，HBeAg阳性患者占91%。52例应用TDF治疗，剂量为300 mg/d，54例应用安慰剂。治疗至72周时，TDF治疗组89%的患者获得病毒学应答，显著高于安慰剂组(0，P<0.001)。TDF治疗组ALT复常率为74%，亦显著高于安慰剂组(31%，P<0.001)。未检测到TDF耐药，安全耐受性良好。

基于已有的研究结果，2015年WHO指南将替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)作为一线抗病毒治疗药物推荐，凡有抗病毒治疗指征的成人、青少年和≥12岁的CHB患儿，可应用TDF或ETV治疗，2～11岁患儿推荐应用ETV。低耐药屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)可导致药物耐药，不推荐应用(强烈推荐，中等质量证据)。对于已证实或疑为对ETV及二线抗病毒药物LAM、ADV、LDT耐药的CHB患者(即以前有药物暴露史或原发性无应答)，推荐换用TDF治疗(强烈推荐，低质量证据)。

关于NAs的剂量，我国2015年版的指南中对ETV和TDF治疗CHB患儿的剂量已有详细说明。我国是全世界大的发展中国家，各地经济发展参差不齐，居民收入也存在差异。在西部地区若经济条件不允许优先应用或其他原因未能获得ETV/TDF的患儿，在密切监测耐药和安全性情况下选用二线抗病毒药治疗也未尝不可。根据AASLD 2015年版的指南，拉米夫定(LAM)用于2岁以上儿童患者时，口服剂量标准为3 mg•kg-1•d-1，大剂量为10 mg•kg-1•d-1;阿德福韦酯(ADV)用于12岁以上青少年CHB患者，口服，剂量为10 mg/d。用药过程中一旦发现耐药，应尽早给予救援治疗，宜选择无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗，避免使用低耐药屏障的药物单药序贯治疗。

CHB患儿抗病毒治疗的停药及管理

CHB患儿抗病毒治疗的停药及管理参照成人CHB患者的方案。这里要特别强调对于未达到抗病毒治疗推荐指征的患儿、HBV/HIV合并感染者应密切监测疾病的进展;治疗中或治疗停止后随访的患者，第1年至少每3个月监测1次;进展性(代偿期或失代偿期肝硬化)患者更加需要密切监测疾病的进展。长期应用替诺福韦酯(TDF)或恩替卡韦(ETV)治疗的患者，每年应监测肾功能。此外，由于儿童尚处于生长发育期，在抗病毒治疗及随访过程中还应加强对患儿生长发育情况的监测。