正确认识慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

全球约有乙型肝炎病毒(HBV)感染者3.5亿，每年有50～100万患者死于HBV感染相关疾病。慢性乙型肝炎(CHB)随着病情的进展而发生肝硬化和肝癌已是不争的事实，严重威胁人们的健康。近年，乙型肝炎抗病毒药物的研究进展较大,为临床医师提供了较多抗病毒治疗的选择;因而美国、欧洲、亚太地区及我国相继修订了乙型肝炎的防治指南，为临床医师的临床诊断治疗工作提供参考。

一、治疗目标、策略、终点及疗效的判定

据亚太地区肝病学会推荐，CHB以清除或持久地抑制HBV复制为主要治疗目标;短期目标以减轻肝脏炎症、预防肝纤维化和(或)肝功能失代偿，确保HBV DNA消失和丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常为主;远期目标是防止ALT反弹导致肝功能失代偿，防止进展为肝硬化和(或)肝癌，延长患者生存时间。对于何时停止治疗也是广大肝病患者及医师共同关注的焦点问题，目前认为，理想的抗病毒治疗终点是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失、HBV清除，但往往难以实现。比较可行的治疗终点是获得持续的病毒学应答：HBV DNA抑制、ALT复常和乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴转，但目前只有部分病例可达到此状态;现实的终点就是病毒抑制：HBV DNA抑制和ALT复常。

HBeAg阳性CHB：HBeAg血清学转换是核苷(酸)类似物治疗CHB的较好终点，因为，核苷(酸)类似物在治疗时可抑制HBV复制，但若未发生HBeAg血清学转换就停止治疗，则常发生病毒学复发，这也是核苷(酸)类似物如拉米夫定在治疗CHB过程中不能随意停药的原因之一。核苷(酸)类似物治疗CHB发生耐药突变，如YMDD变异等，也是临床治疗工作中的一大难题。关于YMDD耐药变异位点及原因的探索，本期封波等以错配聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法检测YMDD基因序列，发现D553G变异可能是CHB患者拉米夫定治疗无效的原因之一;拉米夫定治疗后出现的HBV基因组P区YMDD变异可能是抗病毒药物诱导的结果。本期卢建溪等对4例服用阿德福韦患者的系列血清进行研究，结果显示HBV全基因组序列中有几处氨基酸变异很可能与HBV对阿德福韦的耐药逃逸有关。对耐拉米夫定HBV感染患者应用阿德福韦治疗时，继续应用拉米夫定治疗可减少耐药的发生。对于干扰素(IFN)治疗CHB，HBeAg消失是较好的治疗终点，由于IFN具有长期免疫作用，在治疗停止后仍能起作用，并产生持续治疗应答效应。

HBeAg阴性CHB：由于HBV变异，部分HBV感染者体内不表达HBeAg，因而，HBV DNA及ALT水平为判断抗病毒治疗效果及治疗终点较好的指标。有多中心研究显示治疗后24周时聚合酶链反应(PCR)检测不到HBV DNA可作为次要终点，因为6个月时检测不到HBV DNA并不能保证治疗后的持续病毒学应答。有学者认为拉米夫定治疗HBeAg阴性CHB 2年期内，间隔3个月以上，用PCR检测3次HBV DNA均为阴性，可停止治疗。

二、几个相关概念及抗病毒治疗适应证

1. 无症状HBsAg携带者与无症状HBV携带者：在我国2000年推出的《病毒性肝炎防治方案》[1]中，对于慢性HBsAg携带者只是在病原学诊断中简短描述为“无任何临床症状和体征，肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者”，处理上主要是加强对其管理。而在2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中，对于乙型肝炎的临床诊断中则明确提出了对“携带者”的诊断，并将其分为两类：慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者;同时增加了“隐匿性CHB”的诊断，将血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有CHB的临床表现，可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性的患者界定为隐匿性CHB;并明确提出，约20%隐匿性CHB患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志物均为阴性。这就为过去有肝炎临床表现、病毒学指标阴性或病毒学指标阳性而无症状的HBV携带者及不明原因的肝炎患者提供了诊断选择。但诊断时需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。这标志着肝病学界在对CHB认识上的一大进步，填补了我们对CHB认识上的又一空白。

2. HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB：由于有些患者感染的HBV发生选择性突变而无法表达HBeAg，逐渐发展成为HBeAg阴性的CHB。根据HBeAg和抗-HBe的情况，CHB分为HBeAg阳性的CHB和HBeAg阴性的CHB两种。对于HBeAg阳性CHB的治疗，聚乙二醇化干扰素(pegylated interferon，PEG-INF)和核苷(酸)类似物均可作为选择。本期赵鸿等对HBeAg阳性CHB患者230例随机给予PEG-IFNα-2b或IFNα-2b治疗，比较二者的疗效和安全性后，认为PEG-IFNα-2b治疗HBeAg阳性CHB的应答率从数值上看优于IFNα-2b，但除随访24周时的HBeAg阴转率外，其余病毒学指标差异均无统计学意义;两种IFN安全性相似。目前国内外肝病学界仍认为血清HBV DNA≥10E5拷贝/ml可作为是否需要治疗的界限。但血清HBV DNA<10E5拷贝/ml的HBV感染者是否需要治疗尚存在争议。结合ALT水平及肝活体组织病理学检查情况选择治疗与否的个体化处理方案值得推荐，因为一些研究已经表明，部分CHB患者虽然血清HBV DNA水平较低，但肝脏损害严重，抗病毒治疗可在一定程度上阻止肝脏炎症的进展，减少肝硬化及肝癌的发生，提高生存质量。在治疗上，我国推荐：血清HBV DNA≥ 1×10E5拷贝/ml，ALT水平≥2×正常值上限(ULN)者，或ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell肝组织炎症活动度计分(histologic activity scores of inflammatory，HAI)≥4，或炎症坏死≥G2者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFNα (ALT水平<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。对HBV DNA阳性但低于1×105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应进行抗病毒治疗。HBeAg阴性CHB患者，血清HBV DNA水平通常较HBeAg阳性患者低，而且血清HBV DNA波动幅度大，肝穿刺活体组织病理学检查对病变程度的判断更为重要，这不仅可以明确肝脏炎症分级分期，作为确定治疗与否的依据，而且可资鉴别是HBsAg携带者还是ALT正常的HBeAg阴性CHB患者。对HBeAg阴性CHB患者，美国、欧洲及亚太肝病学会均推荐：当血清HBV DNA≥10E5拷贝/ml时进行抗病毒治疗，而当血清HBV DNA<10E5拷贝/ml时不治疗，宜进行随访监测。我国推荐：血清HBV DNA≥1×10E(4)拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4或炎症坏死≥G2者，应进行抗病毒治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。

因此，我们在选择CHB抗病毒治疗方案时，应仔细评估其在降低肝病相关疾病的发病率及病死率中有多大作用，同时可能产生哪些不良后果。因为目前要想根除HBV尚不可能，对大多数CHB患者来说，治疗都是一个长期的过程。当然，目前所批准用于临床的治疗方案均经过临床试验证明，是安全有效的，但这些安全性还需要数年甚至数十年来进一步证实;加之长期用药而发生的耐药，这不仅抵消了初期的治疗进展，甚至加重肝脏损害，就大大限制了将来治疗的选择。目前的治疗方案仅被推荐用于活动期或进展期、HBV DNA高水平复制的患者;所有药物均可用于CHB的初次治疗，但对于核苷(酸)类似物治疗应谨慎选择病例及药物;对临床显示有肝硬化的患者，不宜选择IFN治疗。在确定治疗方案时应对患者年龄、就医情况、肝病严重程度、优先选择方案及预期疗程等各方面进行综合考虑，进行个体化治疗。