乙型肝炎母婴阻断现行方案的争议和应重视的问题

据估计，我国大约有慢性HBV携带者9300万人，而其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约3000万例，而育龄期人群HBV感染率高达8.16%。如此高的HBV感染率对我国公民健康和公共卫生安全造成了严重的威胁。

HBV可经由血液、母婴及性接触等途径传播，在我国又以母婴传播为主。因此，母婴阻断在防止HBV的传播中起着至关重要的作用。HBV由母亲传染给婴儿主要有3个途径：

(1)分娩前。HBV可通过胎盘、血液等途径造成胎儿宫内感染;

(2)分娩时。胎儿经产道娩出过程中因接触母亲血液、羊水、阴道分泌物而感染;

(3)分娩后。通过母乳喂养、密切接触母亲唾液或其他体液感染。

针对上述3种传播途径，目前母婴阻断的方案可大致分为3个阶段：分娩前预防、分娩时预防和分娩后预防。

(1)分娩前的预防措施主要是指孕妇妊娠晚期使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)或抗病毒药物，目的是降低孕妇HBV DNA载量，减少宫内感染的几率。

(2)分娩时的预防主要是选择剖腹产的分娩方式，减少婴儿分娩过程中与母亲血液、阴道分泌物的接触。

(3)婴儿分娩后需多次注射乙型肝炎疫苗和HBIG进行主被动联合免疫，并避免母乳喂养，减少产后感染HBV的可能。

其中分娩后的主被动联合免疫是现行HBV母婴阻断方案中主要的预防措施，在世界范围内已得到广泛应用。经过多年来积极有效的预防，HBV的母婴传播几率已大为减少，有数据表明，自实施主被动联合免疫以来，HBsAg及HBeAg阳性的母亲所分娩婴儿感染HBV的风险由70%~90%降到了5%~10%。

虽然HBV母婴阻断取得了显著成效，但在临床实施中仍存在不少问题。各阶段阻断的具体方案和效果尚存在争议，同时HBV母婴阻断失败的原因尚不清楚，如何进一步提高阻断成功率还有待更深入的研究。

HBV母婴阻断的现行方案

分娩前预防方案

(1)妊娠晚期注射HBIG

HBIG是由人血浆分离纯化得到的免疫球蛋白，含有高效价的抗—HBs，能识别HBsAg并与之结合，从而清除血液中的游离HBV。然而随着主被动联合免疫预防的普遍实行，近期大量报道表明对HBsAg阳性的孕妇妊娠晚期注射HBIG与否对阻断效果无明显影响。临床实施中使用HBIG剂量较小，在HBIG总剂量不超过2000IU、使用不足2个月的情况下还没有引起HBV抗原变异并导致免疫逃逸的报道。目前国内外大多数专家认为孕期注射HBIG意义不大。

(2)妊娠晚期抗病毒药物治疗

大量研究表明孕妇外周血HBV高载量是母婴阻断失败的风险因素，因此降低产妇HBV载量对HBV母婴传播的阻断至关重要。目前临床上用于治疗CHB的药物包括核苷和核苷酸类药物(NAs)以及干扰素(IFN)。美国食品药品监督管理局(FDA)对这些药物进行了妊娠风险分级，其中替比夫定和替诺福韦为B级，相对较安全，而拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、IFNα-2b和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2a为C级，可能对胎儿有影响。由于IFN的抗增殖作用可能影响胚胎发育，导致流产，临床上不推荐使用。学术界推荐使用替比夫定或替诺福韦作为妊娠晚期的选抗病毒药物，短期应用拉米夫定也可接受。

临床上对妊娠晚期是否必须使用抗病毒药物尚存在争议，部分学者认为对于HBeAg阴性的HBV感染孕妇所分娩的婴儿，只需进行正规免疫预防即可达到很高的保护率，无需使用抗病毒治疗。而对于HBeAg阳性孕妇，85%~95%的患者即使不抗HBV治疗，其新生儿经正规预防后也可得到保护。因此，妊娠晚期是否需要进行抗病毒治疗仍有待进一步研究验证。

分娩时预防方案

分娩时的预防方案主要是选择合适的分娩方式，包括自然分娩和剖腹分娩(剖腹产)，后者又可分为择期剖腹产和紧急剖腹产。

在自然分娩过程中，婴儿经母亲产道娩出，分娩时间相对较长，婴儿可能因为吞咽或接触母亲的羊水、血液或阴道分泌物而感染HBV。而对HBsAg阳性的孕妇，应尽可能缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。与自然分娩相比，剖腹产可以减少婴儿与母亲体液的接触机会和接触时间，理论上可降低分娩时感染的可能性。本院的一项研究证实择期剖腹产的婴儿感染HBV比率明显低于紧急剖腹产和自然分娩。

目前HBsAg阳性的孕妇是否需要选择剖腹产仍存在争议。多数人认为在现有的免疫措施下分娩方式对乙型肝炎母婴阻断的影响不大，临床上也不再对HBsAg阳性孕妇的分娩方式作出硬性规定。

分娩后预防方案

(1)主被动联合免疫

主被动联合免疫指给HBsAg阳性母亲所分娩婴儿多次注射HBIG和乙型肝炎疫苗。其中乙型肝炎疫苗可以激活机体免疫系统产生抗-HBs，形成主动免疫;而HBIG可直接清除游离的HBV，产生被动免疫。

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中建议对HBsAg阳性母亲的新生儿应在出生后24h内尽早(好在出生后12h)注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，在1、6个月时分别接种第2、3针乙型肝炎疫苗。对于早产儿及低体质量儿，目前有学者推荐应在2、4、6个月接种乙型肝炎疫苗，并在18或20个月时加强一针。经过主被动联合免疫，HBsAg阳性母亲所分娩婴儿7个月时大多(95.7%)都能获得保护级别的抗-HBs。目前各个国家和地区对联合免疫中HBIG或乙型肝炎疫苗具体注射的时间和次数存在差异。

研究发现产后婴儿注射HBIG的效果与母亲HBeAg状态有关，即HBeAg阳性母亲分娩的婴儿注射乙型肝炎疫苗+HBIG后感染HBV的比率明显低于只注射乙型肝炎疫苗的婴儿，而当母亲HBeAg为阴性时，两组感染HBV比率差异无统计学意义。因此，针对HBsAg阳性、HBeAg阴性的母亲所分娩的婴儿是否需要注射HBIG也需进一步探讨。

(2)母乳喂养及密切接触

感染HBV母亲的血液、乳汁、唾液中都可能含有HBV，甚至病毒还会存在于呼吸道分泌物、泪液、尿液中。因此母乳喂养及母婴密切接触理论上可能导致HBV由母亲到婴儿的水平传播。但实际上，自实行主被动联合免疫阻断HBV母婴传播以来，尚无明确报道证实母乳喂养和母婴密切接触会提高母婴阻断失败率。

对于HBsAg阳性孕妇产后是否可以母乳喂养的问题学术界的观点尚未完全统一。Meta分析表明在适当的免疫预防措施下，母乳喂养并不是乙型肝炎母婴阻断失败的危险因素。据报道统计发现母乳喂养期间母亲使用拉米夫定或替诺福韦对婴儿相对安全，母亲服用拉米夫定或替诺福韦可能并不是母乳喂养的禁忌。

乙型肝炎母婴阻断还需要进一步重视的问题

隐匿性感染

乙型肝炎隐匿性感染是指外周血中检测不到HBsAg，但存在低水平的HBV感染，血清学表现为HBsAg阴性、HBVDNA阳性。而目前的临床检测治疗过程中，考虑到经济成本等问题，婴儿只检测HBsAg、HBeAg、HBcAg等，HBVDNA并不作为常规检查，这就忽略了隐匿性感染，所以检测出的阻断失败率比实际偏低。我国这种乙型肝炎高流行区隐匿性感染比率相对较高。因此，忽略乙型肝炎的隐匿性感染会对乙型肝炎母婴阻断结果造成很大影响。目前对于婴儿出现隐匿性感染的原因尚不清楚，可能与母亲高病毒载量和HBV在S区域的突变有关。

另一方面，近期有研究发现目前的主被动联合免疫方案可以减少母婴阻断中的HBV显性感染，但对隐匿性感染可能并没有作用。因此，如何降低乙型肝炎隐匿性感染也是一个不容忽视的问题。

生殖细胞传播

目前已有不少相关研究发现，通过卵母细胞垂直传播可能不是HBV宫内感染的主要途径，HBVDNA是可以通过精子垂直传播的。HBVDNA可与精子染色体多点、非特异性结合，引起染色体畸形和遗传物质改变，并传染给下一代。因此HBV通过精子的父婴传播也可能是导致母婴阻断失败的原因之一，但现行的HBV阻断方案中并未对父婴传播加以重视。

近几年有相关的报道，但大部分的研究样本量较小，尚缺乏大样本、多中心的临床前瞻性研究加以证实。是否需要完善父亲血清学检测及进行相关的阻断措施仍待进一步讨论。

现行乙型肝炎母婴阻断方案的探讨及展望

(1)主被动联合免疫作为免疫预防的主要措施已经得到全球广泛的应用，但有试验表明HBsAg阳性、HBeAg阴性的母亲分娩的婴儿可能只需要进行主动免疫即可达到很好的阻断效果，当然，这还需要更多大样本、多中心、前瞻性的试验加以证实。如果可以减少使用甚至不使用HBIG，不仅能减少血液制品的使用，降低患者免疫预防等治疗的费用，而且还能避免HBIG可能引起的HBV突变、婴儿过敏反应等副作用，这对提高免疫预防效益、减少患者经济负担、避免医疗资源浪费等意义重大。

(2)各个国家和地区在实施主被动联合免疫的过程中，对注射乙型肝炎疫苗或HBIG的次数、具体时间、种类和剂量并没有统一的标准。理论上可以在不影响乙型肝炎母婴阻断效果的前提下，尽量减少乙型肝炎疫苗或HBIG的使用次数和剂量，提高免疫预防的成本效益，但实际上是否可行还需要更进一步的研究。

(3)在联合免疫普遍实施的前提下，妊娠晚期注射HBIG、避免母乳喂养、选择剖腹产等预防措施的作用可能显得越来越不重要。因此，在进行合适的主被动联合免疫基础上，很多措施需要重新制订，以便减轻患者的经济负担，利于患者选择更适合自身和婴儿的分娩方式及喂养方式。

(4)而目前临床上判断HBV母婴阻断效果大多只进行乙型肝炎五项的初步检测，只有HBsAg阳性的婴儿才进一步检测HBV DNA，这就忽视了乙型肝炎隐匿性感染的可能，所得到的乙型肝炎母婴阻断失败率比实际值低。考虑到隐匿性感染的可能性，是否需要将HBV DNA的检测也纳入常规检测中还有待进一步探讨。

(5)现有乙型肝炎母婴阻断预防措施中，产前筛查大多是在妊娠中期，采取预防措施则多在妊娠后期，而HBV生殖细胞传播发生在更早阶段，因此是否需要在妊娠前就进行HBV的筛查和预防也是一个值得考虑的问题。

(6)乙型肝炎感染具有家族聚集性，母亲和父亲可能同时患有乙型肝炎，而精子传染导致的父婴传播也可导致乙型肝炎免疫阻断失败。临床上大多只对母亲进行了产前预防措施，可能还需考虑进行父婴垂直传播的阻断预防。

总之，随着预防措施的不断改进和普遍实施，乙型肝炎母婴传播的几率已大为减少。在进一步深入研究的过程中，对现有免疫预防措施的争议也越来越多，有必要进一步完善和改进现有的免疫预防措施，制订更加规范、合理、经济的乙型肝炎母婴阻断方案。同时，HBV隐匿性感染、生殖细胞传播等更多问题也需要纳入考虑，从而进一步提高乙型肝炎母婴阻断的成功率。