2015 AASLD丙型肝炎指南解读——DAA药物治疗的临床应用及管理

DAA可有效清除患者体内的HCV，改善或减轻疾病进程，达到治愈目的。2015年6月30日美国肝病学会发布丙型肝炎诊治指南，为临床规范合理使用DAA提供依据，同时明确丙型肝炎患者治疗前、治疗中及治疗后的监测指标，实现真正意义上的治愈。随着临床上 DAA已逐渐广泛开展应用，规范合理使用DAA及监测指标的完善刻不容缓。

治疗方案

初治患者

慢性丙型肝炎(CHC)初治患者，基因1、4、5、6型推复方单片Harvoni(ledipasvir + sofosbuvir)，疗程12周，合并肝硬化的患者疗程增至24周;或者选用sofosbuvir+利巴韦林(ribavirin, RBV)疗程24周，若加用simeprevir，疗程缩至12周，干扰素耐受患者可加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)(sofosbuvir+ PEG-IFN+ RBV)方案，现有临床数据显示基因1、4型也可选用片剂组合 ViekiraPak (paritaprevir+ ritonavir+ ombitasvir+Dasabuvir，PrOD)+RBV或者复方单片PrO(paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir)+ RBV，无肝硬化患者疗程 12周，肝硬化患者延至24周。基因2型使用sofosbuvir+RBV治疗12周，肝硬化患者延长至16周。基因3型推荐sofosbuvir+ PEG-IFN+RBV治疗12周，干扰素不耐受仅使用sofosbuvir+RBV治疗患者，疗程需增至24周。

经治患者

未使用DAA治疗的经治患者推荐复方单片Harvoni，疗程12周;或 PrOD+RBV，基因1a型患者疗程12周，基因1b型患者不加用RBV治疗12周;或sofosbuvir+simeprevir，疗程12周。合并肝硬化患者疗程增至24周，或联合RBV时维持12周疗程。经PEG-IFN联合DAA治疗失败的患者，指南建议筛查相关耐药位点，慎重选择治疗方案。已知的不同药物的耐药位点信息见表1。其中非结构蛋白酶3区(NS3)的Q80K多态性在基因1型中较常见，对simeprevir耐药，继而产生低应答率;非结构蛋白酶5A区(NS5A)若不存在耐药位点，可用Harvoni+RBV方案;若存在NS5A耐药位点但未检测到NS3区耐药位点，可用 sofosbuvir + simeprevir方案。因此，经治患者治疗前筛查预存耐药位点具有一定的临床指导意义，同时也为治疗失败患者提供其他有效治疗方案。

检测指标

治疗前

感染CHC可能无明显症状，大多数被感染者并不知情。因此注射吸毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性的男同性恋等存在高风险的人群建议每年进行HCV检测，先进行HCV抗体检测，一旦血清检测结果呈阳性，可结合HCV RNA检测来断定是否感染。

抗病毒治疗前12周内完善以下实验室检测：

丙型肝炎基因型和基因亚型;HCV RNA定量;全血细胞计数(Complete blood count,CBC);国际标准化比值(INR);肝功能指标(白蛋白、TBiL和DBiL、ALT、AST、ALP水平);肾小球率过滤(glomerular filtration rate，GRF);使用干扰素者需检测促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。

对于丙型肝炎特殊人群需特异性选择合适的治疗方案来控制疾病的进展，警惕不良反应。HIV/HCV共感染者需评估药物间的相互作用，为确定治疗方案提供依据。若使用simeprevir，其与抗逆转录病毒药物间存在相互作用，与efavirenz、darunavir、etravirine等药物联合使用时显著降低simeprevir的血药浓度。肝移植患者常应用的质子泵抑制剂，会减弱ledipasvir的吸收。对于育龄妇女在接受含RBV抗病毒治疗方案前，建议做血清妊娠检测，同时避免怀孕，直至停止用药半年后。

治疗中

抗病毒治疗中应注意临床监测及电话随访以确保药物依从性，同时监测不良事件的发生和新处方药可能发生的药物间相互作用;治疗4周时应检测CBC、肌酐水平、计算GFR、肝功能指标作为临床评估。接受干扰素治疗的患者每12周检测TSH。服用RBV的患者检测CBC，监测药物的毒性作用。若治疗期间HCV RNA检测不到或者水平不持续升高，抗病毒治疗方案不应中断。若治疗4周时ALT值升高 10倍以上应及时终止治疗，或者虽然ALT值未升高10倍以上但是伴随乏力、恶心、呕吐、黄疸及胆红素、ALP或 INR升高时也应该终止治疗，不伴随这些症状时应在6周和8周时重复检测，如检测指标持续升高，同样应考虑终止治疗。治疗4周后HCV RNA定量阳性，2周后重复检测HCV RNA定量，当治疗6周时或更长时间HCV RNA定量数值升高10倍，则应终止治疗，避免后续治疗出现交叉耐药，保证治疗的有效性。

治疗后

终未获得病毒学应答的患者应每半年到一年定期监测肝功能、CBC、INR等指标评估疾病进展情况。处于进展期肝纤维化(F3或F4)的患者建议每半年进行超声检查，监测肝癌的发生。肝硬化患者应行内镜检查监测食管静脉曲张。进展期及肝硬化患者尽管达到了持续病毒学应答，但是依然有复发的可能，因此需定期监测。使用过sofosbuvir或simeprevir的基因1a型患者或者使用过NS5A类药物的基因1型患者可做相关基因检测以便后续治疗方案的选择。

获得持续性病毒学应答且不合并进展期肝纤维化的患者(F0～F2)随访同健康人群。但当存在持续性HCV感染风险或存在无法解释的肝功能异常进展时需检测HCV核酸来评估是否为HCV复发或者再感染。存在进展期肝纤维化(F3或F4)患者建议每年两次超声检查监测肝癌的发生。肝硬化患者需行内镜检查监测静脉曲张，并及时治疗和随访。同时接受免疫抑制剂治疗(如糖皮质激素、抗代谢药物、化疗药物等)患者的随访同健康人群，不建议预防性随访监测HCV复发。

小结

DAA应答率高、副作用低，具有广泛临床应用前景，在中国已开展临床试验，不久也将应用于临床。鉴于DAA存在耐药性，尤其是我国存在难治型及治疗失败的患者，需规范合理使用DAA，完善监测指标，定期监测来提高疗效同时减少耐药的发生，优化选择治疗方案，实现真正意义上的治愈。