乙肝病毒耐药是有缘有故的。
一、病毒狡猾，变异乃是必然
耐药是乙肝病毒进化机制的一种表现形式。先是免疫系统的反击机制，试图驱赶病毒，遗憾的是，绝大多数慢乙肝病人的免疫系统抵挡不住乙肝病毒，甚至有自毁居家和家居者，比如由免疫激活后过度应答导致的肝衰竭，也未能成功保卫好疆土。进而借助外来援兵，使用核苷类抗病毒药物，以抑制疯狂复制的乙肝病毒。面对双重压力，病毒通过变异的方式来应对，那些成功变异的病毒就被“选择”出来，原先有效的药物不再对它们起抑制效用。此时，变异的病毒再次疯狂复制，其破坏能力和狰狞面目比野生病毒株还要强、还要可怕。
既让人无奈也挺有趣的是，乙肝病毒是个有缺陷的家伙，而所谓的缺陷恰恰是它的优势。乙肝病毒在自我复制（拷贝）的过程中，缺乏自我矫正功能，拷贝结果会走样，这对它自身而言不见得是坏事，当然也不会让我们觉得好笑。乙肝病毒每产一个崽的时候都有可能发生变异，频率是每个核苷酸平均变异2.1×10的负4次方。反过来描述可能更容易理解：在病毒的每一个复制周期中，参与复制的21000个核苷酸（位点）中可产生一个变异。这种变异与人体的免疫压力和药物选择压力没有关系，属于自然变异。如果这种变异恰恰发生在我们早已熟悉并为之厌烦的耐药基因位点上，同样也会产生耐药。所以，“变异是必然的”可由此得到部分解释。不过，这与预存耐药不完全是一回事。预存耐药主要指一个慢乙肝患者初感染的病毒株就是变异的，但也可能与天然变异有关。
二、药物缺陷，避免耐药很难
核苷类药物并非一把锐利的刀，它不可能一刀砍下就把病毒消灭，它（们）只能“黏附”在乙肝病毒P基因链的几个碱基位点上，从而阻碍病毒基因的启动、延伸或负链的形成，终使病毒的崽子们越来越少，并趋向于零。
有专家说，只要是核苷类药物，病毒变异就难以避免，变异只是个时间问题。这话未免有失偏颇，毕竟抗病毒这件事并不是核苷类药物在孤军作战，机体免疫功能也在协同战斗！此外，派遣战斗力强的部队，并指挥有方，也可以让耐药成为偶发事件。例如恩替卡韦的6年耐药发生率仅为1.2%左右；替诺福韦上市以来至今依然是零耐药。
