[APASL2017]——目前抗乙肝病毒治疗主要还是基于两大类药物：干扰素和核苷(酸)类似物，还没有可预见的新的药物在近年上市，但我们仍看到，现在的研究非常深入，比如针对HBV核衣壳的靶点治疗研究，是近几年国际的热点。许多国内外的研究处于临床前或早期研究，但从当前数据看确实非常具有前景。
本次APASL会议上报告了一项1b期研究，提供了AL-3778[一种口服HBV衣壳组装调节剂(CAM)]单药或联合聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)用于初治HBeAg阳性慢乙肝患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和抗病毒活性的研究数据。
该项研究纳入了HBV DNA>20,000 IU/mL、ALT升高、不伴肝硬化的HBeAg阳性慢乙肝患者，治疗28天，随访28天。前四个队列中，患者被随机分配至，每日一次(QD)AL-3778 100 mg和200 mg(活性药物组：安慰剂组=5：1)、每日两次(BD)400 mg和600 mg(活性药物组：安慰剂组=4：1)治疗组以及匹配的安慰剂治疗组。高单一治疗剂量组的患者随机接受每日两次(BD)1000mg AL-3778 或安慰剂治疗(活性药物组：安慰剂组=7:2)。随后，患者被随机分配至Peg-IFNα(180μg ，皮下注射，每周一次，共四次)联合AL-3778(600 mg，BD)治疗组或Peg-IFNα联合安慰剂治疗。各队列第一次给药后的第3, 7, 14, 21 和 29天测量C0h进行药代动力学取样。血清HBV DNA定量使用TaqmanTM HBV Test v2.0 (Roche)检测。HBV RNA 定量检测使用QuantigeneTM 杂交测定形式(Affymetrix)进行检测。
该项研究共纳入了73例HBeAg阳性慢乙肝患者，主要为亚洲人群，基因型主要为基因B和C型，平均HBV DNA载量为7.23- 8.39 log10IU/mL。
研究结果
AL-3778耐受性良好，没有患者因耐受性问题停止治疗;
100 mg剂量治疗组有1名患者出现AL-3778相关的手掌、足底感觉迟钝不良反应事件(SAE);
BD 组 AL-3778的谷浓度为蛋白结合调节90%有效浓度(EC90)的2～4倍以上，而QD组(每日一次组)则低于该临界值;
HBV DNA 和 HBV RNA 呈剂量依赖性降低。但相较于基线，第28天的HBV血清学参数(乙肝五项)无显著差异;
AL-3778 600 mg(BD)联合PegIFN 组的HBV DNA 降幅大，为1.97 log10IU/mL，AL-3778 单药组和 PegIFN 单药组的降幅分别为1.72 log10IU/mL和1.06 log10IU/mL。
治疗28天后，相较于基线，各组平均 HBV RNA变化分别为：安慰剂组=0.00;PegIFN组=-0.73，600mg BD AL-3778组=-0.82 ，600mg BD AL-3778/PegIFN 联合组= -1.5。从短期治疗时间预期来，HBsAg水平的变化是可以忽略不计。
研究人员总结称，AL-3778 在慢乙肝患者中的耐受性良好，不良事件主要为1级和2级，且为一过性，没有发生威胁生命的严重不良事件。用药后观察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈现剂量相关性降低，在联合干扰素组观察到额外的抗病毒效用证据。血清 HBV RNA 的减少与AL-3778 新型作用机制相一致，即干扰有效的HBV RNA衣壳化组装这一过程。
