世界肝炎日|健康中国，广生堂科普邀您同行

今年是第九个世界肝炎日，我国国家卫生健康委员会疾病预防控制局确定的宣传主题为：积极预防，主动检测，规范治疗，全面遏制肝炎危害。

《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》

口服核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎（CHB）重要和有效的方法之一。从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑，国内外指南将NAs类药物分为一线和非一线用药。《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》主要针对目前正在使用非一线NAs类药物且有效的患者，如何规范地调整为一线NAs类药物，并强化CHB初始抗病毒治疗必须选择一线NAs类药物，使患者既可以获得更好的抗病毒疗效，提高患者的依从性，同时又可避免药物严重不良反应的发生。

抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎重要和有效的方法。大量临床研究和临床实践证明，通过长期抗病毒治疗，清除或抑制乙型肝炎病毒，可以明显改善患者的肝脏生物化学指标，并使肝组织炎症和纤维化得到缓解或逆转，同时还可以阻止和延缓疾病进展为肝硬化或肝细胞癌，从而改善患者的长期预后。

自2015年以来，国内外肝病学会（包括世界卫生组织）有关CHB的防治指南从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑，均推荐恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸丙酚替诺福韦为核苷（酸）类似物类抗病毒药物治疗CHB的一线用药。

对于使用非一线NAs无效或耐药的换药策略，指南已经阐述得非常清楚，本共识主要针对目前正在使用非一线NAs类药物且有效的患者，如何规范地调整为一线NAs类药物。使更多患者既可以获得更好的抗病毒疗效，提高患者的依从性，同时又可避免药物严重不良反应的发生。

非一线NAs经治患者治疗方案调整策略

在作出这些建议时，主要综合考虑以下几方面的因素：包括患者的年龄、治疗时间、是否有基础疾病（慢性肾病、糖尿病或高血压等）、目前是单药治疗还是联合治疗、联合治疗患者还应当区分是初始联合还是发生耐药后联合，或优化治疗的联合。

此外，病毒定量检测的方法是考核抗病毒治疗的重要措施，推荐使用国内外公认的高度敏感的检测方法。调整治疗方案的患者包括完全病毒学应答人群（HBV DNA检测不出）、部分病毒学应答人群（因为疗效不佳，耐药风险较高，调整为一线NAs药物治疗是当务之急）和已经或潜在有不良反应人群（如年龄较大，有基础疾病，随访监测中发现药物毒性风险等）。

推荐意见共8条，1-3条是针对非一线NAs单药治疗患者，4-8条是针对不同方式的非一线NAs药物联合治疗患者。

1. ADV单药治疗患者：由于历史的原因，ADV单药用于初治患者为数不少，其中部分仍在继续使用，甚至还有低水平病毒复制的患者。随着用药时间持续延长，患者年龄增大，发生肾脏损害和低磷性骨病的风险增大，价格优势逐渐消失。建议调整为恩替卡韦或TAF治疗，无肾病风险者也可调整为TDF。如果使用ADV治疗病毒处于可检测出的患者,需考虑是否有病毒变异及ADV耐药风险, 如果存在ADV耐药位点变异,应优选恩替卡韦治疗。

2.拉米夫定单药治疗患者：拉米夫定是第一个临床应用的NAs，临床使用时间长，应用面非常之广。单药治疗仍持续维持病毒学应答的患者也不在少数，其中有的患者已经使用10年以上。尽管如此，这些患者发生耐药的风险仍存在，尤其是那些利用敏感方法检测仍有极低水平病毒复制的患者。因此建议患者改用恩替卡韦或TDF或TAF治疗。

3.替比夫定单药治疗患者：临床试验和临床实践都证实替比夫定具有较强抑制病毒作用，且治疗患者有较高的HBeAg血清转换率和较好的生育安全性。单药使用有效并仍维持病毒学应答的患者不在少数，但耐药发生率相对较高。尽管研究证实优化治疗可以降低耐药发生，但增加了治疗成本和不良反应发生风险。因此，建议改用TDF或TAF治疗，其中病毒应答好的也可以改用恩替卡韦治疗。

4. ADV应答不佳联合拉米夫定治疗患者：ADV抑制病毒的作用较弱，单药治疗患者病毒应答率较低。应答不佳患者联合拉米夫定治疗是当年推荐的一种重要的治疗策略，迄今仍有相当数量的患者仍在维持这种治疗。由于潜在的肾脏损害和低磷性骨病的风险增大，治疗费用相对较高，很有必要调整治疗方案。建议改用恩替卡韦或TDF或TAF。其中改用恩替卡韦的患者仍应答不佳者可以改用或联合使用TDF或TAF；改用TDF或TAF的患者仍应答不佳可以联合使用恩替卡韦治疗。

5.拉米夫定耐药联合ADV治疗患者：拉米夫定耐药发生率较高，联合ADV是当年指南推荐的重要挽救治疗方法。迄今仍有相当数量的患者在持续使用这种治疗方法。随着治疗时间延长，不良反应风险增大，非一线NAs逐渐退出市场可能性增高，调整这些患者的治疗方案势在必行。建议调整为TDF或TAF治疗。对于年龄较大，伴有高血压、糖尿病等肾损害风险较大的患者选TAF治疗；也可以先改用恩替卡韦治疗，并密切观察，如出现病毒突破再改用TAF。

6.初始拉米夫定联合ADV治疗患者：由于历史的原因，曾经一段时间在临床上对高病毒载量患者初治采用拉米夫定和ADV联合治疗，并有部分患者持续治疗至今。这些患者并没有发生耐药或应答不佳的风险，但他们当中有相当数量的患者使用一线NAs药物单药治疗就能获得病毒学应答。因此，建议对这些患者调整为恩替卡韦或TDF/TAF单药治疗。

7.替比夫定耐药联合ADV治疗患者：替比夫定治疗发生耐药或预防耐药进行优化治疗，当年指南推荐的方法是替比夫定联合ADV治疗。目前还有相当数量的患者在维持这种治疗方法，由于治疗成本增高和不良反应风险增大，建议改用TDF或TAF治疗。

8.恩替卡韦联合ADV治疗仍应答不佳患者：由于在既往的治疗中治疗适应证把握不当、患者的依从性不好、耐药发生处置不及时等种种原因，导致调整治疗为恩替卡韦联合ADV治疗后仍应答不佳，仍可检测到低水平的HBV DNA。既往由于药物可及性等原因，这些患者常常没有得到更进一步的积极治疗。当前可建议改用恩替卡韦联合TDF或TAF治疗，对于调整治疗后能持续维持完全病毒学应答，经巩固治疗一段时间后可以考虑调整为TDF或TAF单药治疗，并密切随访观察。

总之，一线NAs抗病毒作用强，耐药率极低，不良反应相对较少。目前在我国无论是原研药物，还是仿制药物均有较强的可及性，且价格低，基本都在医保支付范围。因此建议临床上除了初始治疗患者选一线NAs外，对于正在使用非一线NAs类药物且有效的患者，根据患者的具体情况，尽早换用一线NAs类药物。

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【参考文献】窦晓光,万谟彬.非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识.中华肝脏病杂志,2019,27(5): 343-346.