治愈乙肝全球战略共识

近日，The Lancet杂志发表了一篇名为《A global scientific strategy to cure hepatitis B》（全球治愈乙肝的科学战略）。该战略由国际消除HBV联盟（ICE-HBV）提出并推进，与来自五大洲的50多名专家和来自21个国家的HBV研究主要相关方共同探讨，为期2年，终达成共识。战略的目的是：促进发现一种安全、可负担、可扩展和有效的慢性乙型肝炎治疗方法，并在可预见的未来让所有人都能获得！

以下是该战略的主要内容

策略一：在不杀死受感染细胞的情况下治愈乙肝

距HBsAg的初次发现已过去了50多年。2012年，发现了乙肝病毒受体NTCP后，我们“研究乙肝病毒体外感染的复制周期”的能力彻底革新，促进了新动物模型（用以研究免疫发病机制）的发现、以及抗病毒疗效的临床评估。

然而，我们对“HBV复制周期和宿主免疫应答”的理解仍存有重要空白，若将这些空白填补，便可进一步增加病毒复制周期中可利用的漏洞，并研发出治疗乙肝新方案。

1.建议优先考虑清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录的研究

清除cccDNA将是治疗慢性HBV感染直接、有效的策略。而目前的抗病毒药物并不能清除cccDNA——不论在患者体内、细胞培养实验中、还是动物模型中，即使经过长期治疗，也是如此。所以，必须进一步探索cccDNA合成、动态平衡和表达（如HBx）的分子机制。

在大部分cccDNA被消除后，可能还需要沉默剩余cccDNA的转录。必须对HBx、HBc和其他病毒蛋白在控制cccDNA动态平衡中的作用有更深入的了解。HBx蛋白对cccDNA的表达或动态平衡至关重要，因此靶向作用于HBx蛋白，可以实现对cccDNA转录的调控。

近发现HBx通过劫持含有E3泛素连接酶的细胞ddb1，以Smc5/6复合物为靶点进行降解，从而促进cccDNA的转录。因此，靶向HBx-DDB1结合相互作用的治疗方法也值得研究。

通过RNA干扰可以实现cccDNA的转录后调控或HBV DNA的整合表达;目前正在进行这方面的工作，取得了可喜的成果。HBV基因组的重叠特性表明，RNA干扰应该会阻碍所有HBV转录本的表达，近的研究表明，来自整合病毒DNA的转录本的截断形式也可以作为目标。

此外，迫切需要开发原位、单细胞、单分子、活细胞检测方法，以使cccDNA的定位和转运可视化。

2.需要新型模型

由于目前所有的实验模型都有局限性，且HBV与HBV相关病毒之间已出现差异，因此，此前对HBV相关病毒的研究，可能需要使用HBV和人类肝细胞再次进行确认。消除乙肝病毒所需的重点研究如下：

➤ 发展标准化方法来量化cccDNA，并研究cccDNA动态平衡的机制及其生物合成、动态平衡平衡、结构、转录控制和降解的影响因素

➤ 确定HBV感染的机制：研究从病毒进入细胞到cccDNA合成再到稳定的所有步骤

➤  改进对cccDNA生命周期和病毒-宿主相互作用的研究方法，通过应用先进的“组学”技术，在全基因组水平上增进对HBV-宿主相互作用的了解，从而揭示消除cccDNA的新作用靶点

➤ 开发并验证新的血清标志物（如核心相关抗原[HBcrAgs]、HBV RNA），作为肝内cccDNA活性的可靠生物学标志物

➤ 开发用以降解HBV cccDNA的方法

➤ 开发预防cccDNA和HBV DNA转录的方法

策略二：诱导免疫调节，安全清除HBV感染细胞

HBV免疫调节的研究重点：

➤ 利用现有的免疫干预手段进行临床研究

➤ 确定新生儿、儿童、青少年和成人的不同免疫分子，在清除病毒、持续抗病毒和免疫应答中所扮演的角色

➤ 确定T细胞衰竭的机制

➤ 确定B细胞在疾病自然史中的作用，以及如何有效地监测它们，用以研究和临床试验。

➤ 研究肝脏微环境对适应性细胞的组成和功能的影响，以及识别血液中能反映肝内免疫应答的生物学标志物

结论

现在，正是为全球2.57亿乙肝患者研发出一种安全、可负担、广泛可用的慢性乙肝治疗方法的时候。

为实现乙肝病毒治愈——ICE-HBV战略，需要采取的措施有：

➤ 增加政府、私人资助机构以及慈善捐助者对与治疗相关研究项目的资助。

➤ 专注于发现干预策略，永久减少有效被感染细胞的数量，或永久抑制这些细胞中的cccDNA，并以此来刺激HBV特异性免疫应答、模拟HBV感染的自发清除。

➤ 建立标准化的HBV试剂资料库，以供全球所有研究人员访问，并开发出新的HBV感染动物模型。

文献索引：

Peter A Revill, Francis V Chisari, at al. A global scientific strategy to cure hepatitis B [J]. The Lancet. April 10, 2019.

DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30119-0