自查核查、化药注册、MAH三大政策进度

半年已然落幕，对于医药研发行业而言，这半年是政策出台较为频繁的一年。接二连三的政策发布，是挑战也是机会。自查核查、化学药注册、上市许可人制度是上半年的三大政策看点，而批文难拿、注册申请少、技术转让有新变化则是三大关键点。

1、从临床核查到工艺核查?

2015年7月22日，CFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告，共涉及1622个药品受理号。而这仅仅是个开端，2016年上半年，相关药品的撤回公告仍陆续发出。截至2016年6月，通过自查在CFDA规定日期中企业主动撤回的注册申请的受理号共有317个，申请减免临床试验等不需要提交的注册申请193个，公告不批准40个，公告撤回876个，CFDA数据库已上市产品批文号17个。

2016年，为了促进进口注册相关申请尽快落地，CFDA放出两个大招。

一是促进长期未提交药品注册检验报告及相关资料、样品和有关标准物质的药品注册尽快补交资料。即《总局关于药品注册检验相关事宜的公告(2016年第36号)》，该公告在2月5日发布，CFDA暂没有进一步的信息披露。

二是将现场核查流程化。根据《总局关于印发药物临床试验数据核查工作程序(暂行)的通知(食药监药化管〔2016〕34号)》，CFDA食品药品审核查验中心将现场核查计划在其网站公示10个工作日，药品注册申请人在公示后10个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查。网上公示期结束后，对于未提出撤回申请的品种，核查中心将通知药品注册申请人、临床试验机构及其所在地省级食品药品监管部门现场核查日期，不再接受药品注册申请人的撤回申请。

2016年4月1日，《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2016年第81号)》决定将在公告2015年第117号后新收到的256个已完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请，除去药品注册申请人已主动撤回的75个注册申请，对剩余的181个注册申请逐一进行药物临床试验数据核查。2016年6月13日，《关于开放药物临床试验数据自查报告填报系统的公告》，要求公告2016年第81号的181个药品在6月13～27日填报药物临床试验数据自查报告。

点评

这意味着临床自查核查即将进入流程化，未来药品申报生产注册后，凡是有做临床试验的都要提交自查报告，接受临床核查。笔者认为，临床试验的自查核查流程化将促进药企药品立项时充分考虑临床试验有效性和安全性的成功概率，临床疗效明确的产品将更受青睐。

据悉，CFDA打算对生产工艺进行自查核查，主要针对的是实际生产工艺与核准生产工艺不一致，且对药品安全性、有效性有影响的产品。CFDA将借此机会把工艺变更的补充申请流程规范化，这也有利于企业在一致性评价研究中根据实际情况按流程提出工艺变更。

从2007年和2010年CFDA分别对注射剂和基本药物的生产工艺进行核查的经验看来，笔者认为不良反应率较高、销售价格特别是中标价格低于市场平均成本的产品，是有可能受到飞检严查的产品，生化药、无菌药物注射剂和中成药更是CFDA重点关注的品类。

2、化学药新分类和一致性评价政策明朗?

化学药新分类改革工作方案终于在2016年3月尘埃落地，5月申报资料实行的细则出台。这有望改善2016年上半年药品注册申报低迷的现状，尤其是仿制药的申报在2016年面临“悬崖式”下降。化学药仿制药的申报低迷还与一致性评价有关，因为未来化学药仿制药上市必须要通过一致性评价。

2016年上半年，CFDA专门对“仿制药一致性评价”设定专栏。作为“十二五”就启动的项目，CFDA发布的相关文件公告共28条，其中2016年发布的公告就有14条，其中还不包括对照药品一次性进口这类文件。然而，从目前临床试验公布的信息，以及CFDA在6月24日召开的仿制药一致性评价工作会议中鼓励企业尽早开展一致性评价试验透露出，真正启动一致性评价试验的企业非常有限。

点评

大多数企业还在观望之中，笔者认为原因有三：

第一，企业选择哪些产品去做一致性评价，也是在5月《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》出台后才能终评估。

第二，项目价格方面，一致性评价各CRO的费用从50万元到1500万元的报价都有，而距离2018年的时间节点只有2年时间，如何选择靠谱的成功率较大且性价比高的第三方企业做一致性评价，暂无定论。

第三，项目方法学方面，政策文件虽然颁布了不少，但真正执行下来，企业会感觉一致性评价项目仍停留在摸着石头过河的阶段。“体外溶出试验派”与“体内生物等效性派”之争纠结了大半年才有定论，而四条溶出曲线究竟要不要与原研完全一致还在争个高下!习惯于跟随的大多数国内企业盼着有“第一个吃螃蟹”的人将相关信息确定之后再跟随复制。

一致性试验CFDA拟采取集中审评审批的方式横向比较方案，若按照现有临床核查的严格标准去审项目，成功率可以参照目前的临床核查项目。鉴于此，笔者认为，一致性试验中短期利好的，是早已布局出口欧美日的国内企业相关产品，以及获得欧美日生产授权在国内地产化的生产企业。

3、上市许可人是减少技术转让步骤的试点?

2016年6月，试点区域为北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省市的上市许可人制度获批，试点药品范围包括：方案实施后批准上市的新药、按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药，以及方案实施前已批准上市的部分药品。

药品上市许可持有人制度是欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的通行法规，该制度采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人(药品上市许可证明文件的持有者，可以是药品生产企业、研发机构或科研人员)自行生产药品，或委托其他生产企业生产药品。

试点方案允许临床试验申请或上市许可申请批准前后变更持有人和生产企业，并制定了相应变更申请程序。试点方案规定以补充申请方式办理持有人变更，相当于原有法规的技术转让审批，由原来的独立行政许可，转变为上市许可的补充申请，是简化行政许可的重要体现。而变更生产企业补充申请则属于生产场地变更范围，相当于原来的委托生产审批。

点评

笔者认为，允许跨试点区域委托生产是一大亮点。试点方案中明确允许申请持有人在10个试点区域内优化生产资源配置，允许持有人无需新药证书即可委托受托生产企业生产药品，这意味试点区域内没拿到2010年新版GMP证书的工厂的药品批文可以通过上市许可人制度延伸药品生命年限，无需急着在2016年下半年前脱手相关药品批文。这将有利于培育一些质量体系完善、社会信誉好、专注于委托生产的药品生产企业。

此外，以往资源重复建设的现象有望解决。在药品生产企业有限且药品市场规模增长有限的倒逼状态下，药品生产批文的价格将会回归理性化，以往大量申报旧化学药分类3.1类药品的研发企业亦将减少重复药品的上市申请。试点区域内的药品重复申请注册数量将有所减少。对于新药研发来说，持有人不再受自身生产资质的限制，可以尽快通过委托生产方式将药品产业化。因此，上市许可人制度更利于以往有欧美新药申报上市经验的新药研发机构。