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慢性HBV感染的免疫应答特征

发布:2013-07-03 | 来源:医脉通  | 浏览:5970

HBV对宿主免疫反应的影响

母婴传播引起的新生儿耐受是HBV持续感染的原因之一。新生儿耐受可能是由e抗原(HBeAg)诱导产生的。在转基因小鼠中,HBeAg能穿过胎盘介导新生小鼠产生免疫耐受。成年人感染后不完全的免疫应答也可以导致慢性HBV感染,但其中的机制还不清楚,可能有很多因素参与其中,例如,感染时的病毒剂量、表位突变导致B细胞和T细胞不能被激活、病毒蛋白特异性抑制获得性免疫反应等。

HBeAg 在成熟的转基因小鼠中,HBeAg能抑制针对核心抗原(HBcAg)的抗体反应和T细胞反应,抑制HBcAg特异性T细胞清除被感染肝细胞的功能,导致成年感染的慢性化。

HBsAg 表面抗原(HBsAg)也可能抑制免疫应答对感染的清除,因为慢性感染患者血清内HBsAg的滴度高达毫克每毫升水平,这使得HBsAg特异性的CD8+T细胞缺失或处于非常低的水平。

HBx乙型肝炎病毒x蛋白(HBx)能通过调节多条途径影响免疫应答和抗原提呈。HBx能促进HLA-Ⅰ类分子在肝细胞上的表达上调,协助T细胞识别外来抗原,募集T细胞进入肝脏引起肝脏损伤。在慢性HBV携带者中,CD8+T细胞下调HBx mRNA的能力下降,所以,HBx促使肝细胞不间断地表达HLA-Ⅰ类分子,使得炎症细胞进入肝脏,而这些炎症细胞缺乏抗病毒作用。

HBeAg下调机体对HBV的免疫监视

HBeAg既是免疫原又是耐受原。HBeAg和HBcAg具有相同的读码框,HBeAg含有一段前导肽序列和不同的构象。HBeAg不是感染和复制必需的,但HBeAg在所有的嗜肝病毒中是很保守,被认为在HBV的持续感染中起着重要作用。

HBeAg可能起着免疫调节作用,它能通过Fas介导的凋亡途径清除HBeAg和HBcAg特异性的Th1细胞。这种情况被认为发生于垂直传播,HBeAg通过胎盘传给婴儿,建立起免疫耐受。

Th1/Th2反应的不平衡导致细胞因子如白介素(IL)-4和IL-10的产生,抑制HBeAg/HBcAg特异性CD8+T细胞反应和Th1效应细胞。当慢性HBV携带者发生HBeAg的血清学转换后,这些抑制性细胞因子的表达发生逆转,相反IL-12和干扰素(IFN)-γ表达上升(Th1细胞因子),进而增强CD8+T细胞功能。

HBeAg阴性的病毒株引起慢性感染的几率较低,但是也有研究报道,HBeAg阴性的慢性感染出现更严重的肝损伤,且远期预后更差。HBeAg阴性病毒株感染与急性爆发性肝炎的发生相关。肝损伤的加重可能是由于缺乏Th2反应,导致Th1和CD8+T细胞活性增加。

近有研究显示,HBeAg阳性的慢性感染使肝细胞、枯否细胞(KC)和单核细胞Toll样受体(TLR2)表达下调。HBeAg阴性时,HBV的复制能上调TLR2通路,导致肿瘤坏死因子(TNF)-α表达上调。这是病毒逃避天然免疫的一个新的机制,与病毒抗原的提呈有关。

总之,有多项研究提示,HBeAg能下调机体对HBV和HBV感染细胞的免疫监视。

慢性HBV感染中的细胞免疫反应

NK细胞

慢性HBV感染中,自然杀伤(NK)细胞的功能还不清楚。近有研究描述了慢性HBV患者NK细胞的表型和功能特征,并证实NK细胞通过TNF相关凋亡介导配体(TRAIL)途径引起肝损伤。而另一方面,HBcAg能抑制TRAIL介导的凋亡,高表达能明显减少TRAIL介导的肝细胞凋亡,减少表达却能使其增强,因此HBcAg可能具有防止肝细胞经TRAIL途径的凋亡,利于慢性肝炎的发展。这些发现给NK细胞介导慢性肝损伤的机制研究指明了方向。

DC细胞

少数研究还表明,肝内树突状细胞(DC)在介导和调节肝内免疫反应中起着关键的作用。生理情况下,肝内DC仅表达低水平的刺激分子,但是优先表达IL-10,这在介导肝脏免疫耐受中起作用。在HBV感染刺激下,外周DC向肝脏募集,并表达成熟的标志物,启动破坏性免疫应答,引起肝损伤。这个理论在我们的研究中得到证实,在慢性HBV感染和慢性HBV感染急性加重的患者中,肝内DC亚型增加。因此,DC的功能状态可能与慢性HBV感染的肝损伤有关。

CD8+T细胞

慢性HBV感染免疫反应的另一个特征是特异性CD8+T细胞反应弱,其数量和功能都明显受损。严重的T细胞数量减少可以使T细胞完全清除。研究显示,慢性HBV感染患者中,促凋亡蛋白Bim的上调能引起HBV特异性CD8+T细胞的数量明显减少。慢性HBV感染患者HBV特异性CD8+T细胞功能受损的主要表现是T细胞耗竭,通常包括产生IFN-γ的能力下降、刺激后的增殖能力下降、细胞毒功能消失。外周血和肝内CD8+T细胞都有不同程度的功能受损。

HBV特异性CD8+T细胞耗竭的机制还不完全清楚,可能的机制包括DC细胞受损、调节T细胞(Treg)的不正常上升、PD-1的上调。

DC细胞受损很多研究证实,DC细胞数量下降后,其功能也受损。因此,DC细胞损伤将抑制特异性T细胞反应,导致HBV感染的持续。Treg异常活化慢性HBV感染中,Treg也能抑制特异性T细胞反应。研究证实,慢性HBV感染时,能使Treg细胞活化。

PD-1信号上调T细胞功能受损是因为有持续性的抑制信号,如果将这些抑制信号阻断,能使T细胞功能恢复,并控制慢性病毒感染。其中之一就是PD-1的上调,导致CD8+T细胞耗竭和感染的持续。

另外,CD8+T细胞的功能受损依赖于抗原的特异性。这个发现使得CD8+T细胞的功能受损有了新观念,也指明了细胞因子控制病毒与介导肝损伤之间的平衡的重要性。

CD4+T细胞

慢性HBV感染患者中CD4+T细胞也表现为功能耗竭。CD4+T细胞的辅助功能缺失,将不能产生有效的CD8+T细胞反应。另外,Th17是一种新型的CD4+T细胞亚型,先是在有肝脏炎症的患者中检测出来的,并表明Th17可能与酒精性肝病引起的炎症中的嗜中性粒细胞有关。但是Th17在HBV感染中的作用还不清楚,等待进一步研究。

病毒感染持续的其他机制

感染免疫细胞除了肝细胞之外,HBV是否能感染其他细胞,目前还不清楚。有证据显示,HBV能直接感染DC细胞,但是不能在DC细胞内复制。HBV感染免疫细胞的机理还不完全清楚,需要进一步研究。

抑制CTL HBV能上调肝细胞对Fas-L的表达,而HBV感染又能导致特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)清除。但是,如果肝脏内抗原提呈时没有共刺激信号的参与,也不能活化HBV特异性CTL,这也是产生T细胞耐受的一个机制。因此,病毒感染肝细胞后,可以通过清除CTL或者使CTL不激活,而逃避机体的免疫清除。

表位突变某些突变能使机体不能识别HBV抗原,但是仍然可以和人类白细胞抗原(HLA)-A2结合。我们的研究证实,HBcAg18-27 (V27I)和HBsAg183-191(R187K)突变表位能在HLA-A2/Kb转基因小鼠和急性感染患者中引起特异性CTL反应。所以,HBV突变,特别是重要表位的突变,可能促使病毒持续感染,病情发展为慢性化。

HBV感染的免疫应答研究为我们理解HBV感染的发病机制指明了方向。HBV病毒、肝细胞和宿主免疫系统之间的相互作用促使疾病进展或恢复。宿主的抗病毒免疫不仅决定着HBV感染的结局,还影响着抗病毒治疗的效果。免疫调节治疗有望成为一种有效的治疗手段,增强抗病毒治疗的效果并调节免疫系统对肝脏的损伤。

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